Alirocumab
L'Alirocumab è un farmaco biotecnologico approvato dall'FDA il 24 luglio 2015[1] ed in Europa il 23 settembre 2015 per il trattamento di seconda linea dell'ipercolesterolemia dell'adulto. È un anticorpo monoclonale umano appartenente alla classe degli inibitori della PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)[2][3]. E il primo anticorpo monoclonale inibitore della PCSK9 approvato dall'FDA. Successivamente è stato approvato un altro anticorpo monoclonale, l'Evolocumab[4]. Sono in corso ulteriori studi per determinare efficacia e sicurezza di entrambi i farmaci[5].
| Alirocumab | |
|---|---|
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C6472H9996N1736O2032S42 |
| Massa molecolare (u) | 146000,0 |
| Numero CAS | |
| Codice ATC | C10 |
| DrugBank | DBDB09302 |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | sottocutanea |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 85% |
| Metabolismo | RES |
| Emivita | 17-20 giorni |
| Indicazioni di sicurezza | |
Indicazioni
modificaIl farmaco è usato come trattamento di seconda linea per diminuire i livelli di colesterolo-LDL negli adulti ipercolesterolemici con forme severe di aterosclerosi quando i livelli di colesterolo non sono sufficientemente controllati dalla dieta o dalle statine[6]. Viene somministrato per iniezione sottocutanea. Al novembre 2015 non è noto se l'alirocumab è efficace nel migliorare la morbilità e la mortalità nella cardiopatia e nella cerebropatia ischemica. Comunque l'efficacia e la sicurezza del farmaco è stata valutata durante le fasi di approvazione in cinque studi clinici controllati con placebo. Tutti i partecipanti agli studi erano ad elevato rischio cardiovascolare o affetti da ipercolesterolemia famigliare e assumevano anche la dose massima tollerata di una statina, con o senza altre terapie ipolipidemizzanti. I pazienti che assumevano l'Alirocumab hanno presentato una riduzione del colesterolo-LDL dal 36 al 59% rispetto al placebo[7][8].
Effetti collaterali
modificaNegli studi clinici effetti indesiderati sono comparsi nel 2% dei casi: rinofaringite, reazioni nel sito di inoculazione, sintomi simil-influenzali, infezioni del tratto urinario, diarrea, bronchite e tosse, dolori muscolari. Non sono disponibili dati dell'uso dell'alirocumab in gravidanza e in età pediatrica[9]
Farmacologia
modificaAlirocumab agisce inibendo la proteina PCSK9. Questo peptide si lega al recettore epatico delle lipoproteine LDL (che sottrae il colesterolo dal circolo ematico); questo legame porta alla degradazione del recettore una volta internalizzato nella cellula. L'inibizione del PCSK previene la degradazione del recettore e promuove la rimozione del colesterolo-LDL dal circolo.
Dopo somministrazione sottocutanea del farmaco, la massima soppressione del PCSK9 avviene entro 4-6 ore. L'emivita della molecola va da 17 a 20 giorni. L'inibizione è dose-dipendente. L'anticorpo viene eliminato a bassa concentrazione legandosi alla molecola bersaglio e a più alta concentrazione attraverso la via della proteolisi (scissione delle proteine in amminoacidi).
Proprietà fisico-chimiche
modificaAlirocumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG1. E costituito da due catene proteiche pesanti unite da legame disulfidico, legate ciascuna con un altro legame disulfidico a una catena leggera. Ha un peso molecolare di circa 146 kDa. È prodotto da cellule ovariche di criceto cinese trattate con la tecnologia del DNA ricombinante.
Note
modifica- ^ FDA Press announcement, su fda.gov. URL consultato il 14 novembre 2015.
- ^ PCSK9 o proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9: proteina scoperta inizialmente a livello cerebrale in pazienti con ipercolesterolemia famigliare; modula il numero di recettori della membrana cellulare che legano le lipoproteine LDL. Quando il recettore lega le LDL, il complesso viene internalizzato nella cellula epatica in forma di vescicola che si fonde con i lisosomi: la LDL viene degradata, mentre il recettore torna sulla superficie cellulare. Se nella formazione del complesso recettore-LDL si aggiunge la PCSK9 il recettore viene degradato nel lisosoma; quindi diminuisce il numero dei recettori esposti sulla membrana della cellula epatica. La conseguenza è una minore clearance delle lipoproteine a bassa densità
- ^ M. Abifadel, S. Elbitar; P. El Khoury; Y. Ghaleb; M. Chémaly; ML. Moussalli; JP. Rabès; M. Varret; C. Boileau, Living the PCSK9 adventure: from the identification of a new gene in familial hypercholesterolemia towards a potential new class of anticholesterol drugs., in Curr Atheroscler Rep, vol. 16, n. 9, Sep 2014, p. 439, DOI:10.1007/s11883-014-0439-8, PMID 25052769.
- ^ ”Repatha” di Amgen
- ^ EA. Stein, S. Mellis; GD. Yancopoulos; N. Stahl; D. Logan; WB. Smith; E. Lisbon; M. Gutierrez; C. Webb; R. Wu; Y. Du, Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on LDL cholesterol., in N Engl J Med, vol. 366, n. 12, Mar 2012, pp. 1108-18, DOI:10.1056/NEJMoa1105803, PMID 22435370.
- ^ NR. Desai, MS. Sabatine, PCSK9 inhibition in patients with hypercholesterolemia., in Trends Cardiovasc Med, vol. 25, n. 7, Oct 2015, pp. 567-74, DOI:10.1016/j.tcm.2015.01.009, PMID 25771732.
- ^ Alirocumab (Praluent) to Lower LDL-Cholesterol., in JAMA, vol. 314, n. 12, pp. 1284-5, DOI:10.1001/jama.2015.11372, PMID 26393853.
- ^ BM. Everett, RJ. Smith; WR. Hiatt, Reducing LDL with PCSK9 Inhibitors--The Clinical Benefit of Lipid Drugs., in N Engl J Med, vol. 373, n. 17, Oct 2015, pp. 1588-91, DOI:10.1056/NEJMp1508120, PMID 26444323.
- ^ C. Sheridan, Phase 3 data for PCSK9 inhibitor wows., in Nat Biotechnol, vol. 31, n. 12, Dec 2013, pp. 1057-8, DOI:10.1038/nbt1213-1057, PMID 24316621.
