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L'amsacrina (o m-AMSA) è un farmaco antineoplastico impiegato nel trattamento di alcune leucemie, in particolare nella leucemia linfoblastica acuta.

Amsacrina
Formula di struttura
Formula di struttura
Nome IUPAC
N-(4-(acridin-9-ilammino)-3-metossifenil)metansulfonammide
Nomi alternativi
m-AMSA
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC21H19N3O3S
Massa molecolare (u)393,46
Numero CAS51264-14-3
Numero EINECS257-094-3
Codice ATCL01XX01
PubChem2179
DrugBankDBDB00276
SMILES
COC1=C(C=CC(=C1)NS(=O)(=O)C)NC2=C3C=CC=CC3=NC4=CC=CC=C42
Dati farmacocinetici
Legame proteicodal 96% al 98%[1]
Emivita8-9 ore
Indicazioni di sicurezza

Meccanismo d'azione

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È un agente intercalante correlato alle antracicline[2]. Il suo nucleo planare acridinico si intercala tra i solchi della doppia elica del DNA, alterando il rapporto dimensionale tra solco maggiore e minore. Questa alterazione conformazione indotta comporta l'inibizione della trascrizione e della duplicazione del DNA come risultato di una minore affinità nei confronti di DNA polimerasi, RNA polimerasi e fattori di trascrizione.[3]. L'amsacrina mostra anche attività inibitoria intrinseca della topoisomerasi II, simile a quella dell'etoposide. La strutturalmente simile o-AMSA, che differisce per la sola posizione del metossile, in orto al posto che in meta sull'anelloanilinico non ha alcun effetto inibitorio nei confronti delle topoisomerasi, sebbene sia in grado di intercalare il DNA, suggerendo che la sola intercalazione non è sufficiente per creare un complesso covalente DNA-topoisomerasi.[4][5] Conseguentemente al meccanismo d'azione l'm-AMSA è più attiva sulle cellule in attiva proliferazione, ovvero si comporta da antitumorale ciclo cellulare specifico.[6]

Nonostante la stretta analogia con le antracicline non sempre si verifica resistenza crociata con i farmaci di questa classe[7]. Esercita anche un’azione sulle membrane cellulari modificando la loro funzionalità[senza fonte].

Farmacocinetica

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L'amsacrina è scarsamente assorbita dopo somministrazione orale. Se somministrata per via endovenosa, segue una cinetica di secondo ordine con un'emivita totale di 7 ore circa. Viene metabolizzata nel fegato[8] ed eliminata prevalentemente nelle feci (80%).

Tossicità

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La dose letale 50 (DL50) nel topo è di 810 mg/m² (maschio) e 729 mg/m² (femmina).

Indicazioni terapeutiche

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È indicata nell'induzione e nel mantenimento della remissione in casi di leucemia acuta nell'adulto, in particolare nella leucemia linfoblastica acuta.[6] Non mostra pressoché alcuna attività nei confronti dei tumori solidi[9].

Effetti collaterali

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L'amsacrina causa generalmente un deficit più o meno prolungato e dose-dipendente della funzione ematopoietica del midollo osseo. La massima leucocitopenia si ha dopo circa 12 giorni dall'assunzione del farmaco, ed il recupero avviene dopo circa 25 giorni. Può dare pancitopenia. Può provocare epatotossicità, anche fatale. L'amsacrina è irritante, può causare flebite e necrosi tissutale nel sito d'iniezione per somministrazione di alte dosi per via endovenosa. Altri effetti collaterali sono: stomatite, nausea, vomito e diarrea, convulsioni, alopecia, complicazioni conseguenti alla mielosoppressione (come infezioni ed emorragie), raramente fibrillazione e tachicardia sopraventricolare, specialmente in pazienti con ipokaliemia preesistente.

Controindicazioni e precauzioni d'uso

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È controindicata in gravidanza e nei soggetti con ipokaliemia. In corso di trattamento con amsacrina, bisogna effettuare controlli periodici della funzione ematopoietica, della funzionalità epatica e renale.

  1. ^ J. W. Paxton, J. L. Jurlina, S. E. Foote, The binding of amsacrine to human plasma proteins, in Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 38, n. 6, 1986, pp. 432–438, DOI:10.1111/j.2042-7158.1986.tb04606.x. URL consultato il 16 luglio 2012.
  2. ^ S. Wadler, JZ. Fuks; PH. Wiernik, Phase I and II agents in cancer therapy: I. Anthracyclines and related compounds., in J Clin Pharmacol, vol. 26, n. 7, settembre 1986, pp. 491-509, PMID 2944917.
  3. ^ Bibudhendra Sarkar, Genetic response to metals, CRC, 19 aprile 1995, p. 488, ISBN 978-0-8247-9615-0.
  4. ^ Randy M. Wadkins, David E. Graves, Thermodynamics of the interactions of m-AMSA and o-AMSA with nucleic acids: influence of ionic strength and DNA base composition, in Nucleic Acids Research, vol. 17, n. 23, 1989, pp. 9933–9946, DOI:10.1093/nar/17.23.9933. URL consultato il 16 luglio 2012.
  5. ^ John L. Nitiss, Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy, in Nature Reviews Cancer, vol. 9, n. 5, 2009, pp. 338–350, DOI:10.1038/nrc2607. URL consultato il 16 luglio 2012.
  6. ^ a b Amsacrine combined with etoposide and high-dose methylprednisolone as salvage therapy in acute lymphoblastic leukemia in children, in Haematologica, vol. 90, n. 12, dicembre 2005, pp. 1701–3, PMID 16330449.
  7. ^ J. Hornedo, DA. Van Echo, Amsacrine (m-AMSA): a new antineoplastic agent. Pharmacology, clinical activity and toxicity., in Pharmacotherapy, vol. 5, n. 2, marzo-aprile 1985, pp. 78-90, DOI:10.1002/j.1875-9114.1985.tb03406.x, PMID 2582401.
  8. ^ J. L. Jurlina, A. R. Varcoe, J. W. Paxton, Pharmacokinetics of amsacrine in patients receiving combined chemotherapy for treatment of acute myelogenous leukemia, in Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 14, n. 1, 1985, pp. 21–25, DOI:10.1007/BF00552719. URL consultato il 16 luglio 2012.
  9. ^ James W. Paxton, Jeffrey L. Jurlina, Comparison of the pharmacokinetics and protein binding of the anticancer drug, amsacrine and a new analogue, N-5-dimethyl-9-[(2-methoxy-4-methylsulfonylamino)phenyl-amino]-4-acridinecarboxamide in rabbits, in Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 16, n. 3, 1986, pp. 253–256, DOI:10.1007/BF00293987. URL consultato il 16 luglio 2012.

Bibliografia

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Altri progetti

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