Betrixaban

Betrixaban
Nome IUPAC
	N-(5-cloropyridin-2-il)-2-([4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoil]ammino)-5-methossibenzamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C23H22ClN5O3
Massa molecolare (u)	451,905
Numero CAS	330942-05-7
Numero EINECS	682-459-2
Codice ATC	none
PubChem	10275777
DrugBank	DBDB12364
SMILES	CN(C)C(=N)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)OC)C(=O)NC3=NC=C(C=C3)Cl
Indicazioni di sicurezza

Betrixaban (già noto con la sigla PRT054021) è un composto anticoagulante, un inibitore diretto del fattore Xa.^[1] È un anticoagulante potente, attivo per via orale ed altamente selettivo per il fattore Xa, essendo stato scelto tra un gruppo di composti simili per la sua bassa affinità per i canali di potassio hERG.^[2] Betrixaban è attualmente oggetto di studio in clinical trial su essere umano per valutarne l'efficacia nella prevenzione della tromboembolia venosa a seguito di intervento chirurgico al ginocchio,^[3] e nella prevenzione dell'ictus cerebrale secondario a fibrillazione atriale.^[4]^[5] Betrixaban ha dimostrato una notevole attività antitrombotica e risulta generalmente ben tollerato.^[6] In particolare betrixaban non sembra determinare un prolungamento dell'intervallo QT, pertanto non si associa ad un aumento di rischio di aritmie maligne, specialmente torsioni di punta.^[7]

Farmacodinamica

Betrixaban è un inibitore potente, reversibile, diretto ed estremamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. La molecola non necessita dell'antitrombina III per svolgere l'attività antitrombotica. Betrixaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato al coagulo. L'inibizione del fattore Xa da parte della molecola previene la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Betrixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione delle piastrine, ma la sua somministrazione comporta, indirettamente, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica che viene indotta dalla trombina.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via orale betrixaban viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale.Quando viene assunto con del cibo la C_max e l'area sotto la curva (AUC) si riducono a circa la metà dei valori raggiunti a stomaco vuoto. La concentrazione plasmatica massima (C_max) viene raggiunta 3-4 ore dopo l'assunzione per os. La biodisponibilità orale dopo l'assunzione di un dosaggio di 80 mg si aggira intorno al 34%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 60%. L'emivita del farmaco è di circa 19-20 ore.^[2]^[3]^[8] Nell'organismo l'anticoagulante subisce solo un minimo metabolismo da parte dei citocromi del sistema P450. Betrixaban è un substrato delle proteine di membrana, ed in particolare della P-glicoproteina (P-gp).^[9] L'eliminazione della molecola dall'organismo avviene prevalentemente per via biliare, mentre l'eliminazione per via renale è limitata (17% circa).^[10]

Studi clinici

Nel corso di studi clinici in fase 1 e 2 betrixaban è stato valutato su 1.411 esseri umani. Tra costoro oltre 100 soggetti sono stati trattati con il farmaco per sei mesi o più. In tre studi in fase 2 l'efficacia di betrixaban è stata valutata in alcune specifiche popolazioni di pazienti confrontandola rispetto agli anticoagulanti comunemente utilizzati. In questi studi Betrixaban è apparso essere ben tollerato, avendo una tollerabilità comparabile o migliore rispetto a warfarin ed enoxaparina. Inoltre la sua farmacocinetica e farmacodinamica sono apparse prevedibili e nel contempo ha raggiunto un'attività anticoagulante clinicamente rilevante, mettendo in evidenza un rischio di effetti collaterali ed indesiderati paragonabile oppure inferiore (in termini di minore sanguinamento), rispetto ad altri agenti esistenti.

Effetti collaterali ed indesiderati

I principali effetti collaterali in corso di trattamento con betrixaban sembrano essere a carico dell'apparato gastrointestinale e comprendono principalmente la nausea e diarrea, oltre che la possibilità di emorragia gastrointestinale (ematemesi, melena, ematochezia), emorragia rettale ed emorroidale nonché sanguinamento gengivale.

Note

^ BI. Eriksson, DJ. Quinlan; JI. Weitz, Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development., in Clin Pharmacokinet, vol. 48, n. 1, 2009, pp. 1-22, PMID 19071881.
^ ^a ^b P. Zhang, W. Huang; L. Wang; L. Bao; ZJ. Jia; SM. Bauer; EA. Goldman; GD. Probst; Y. Song; T. Su; J. Fan, Discovery of betrixaban (PRT054021), N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzamido)-5-methoxybenzamide, a highly potent, selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor., in Bioorg Med Chem Lett, vol. 19, n. 8, Apr 2009, pp. 2179-85, DOI:10.1016/j.bmcl.2009.02.111, PMID 19297154.
^ ^a ^b AG. Turpie, KA. Bauer; BL. Davidson; WD. Fisher; M. Gent; MH. Huo; U. Sinha; DD. Gretler; J. Jove; DL. Fox; A. Profitt, A randomized evaluation of betrixaban, an oral factor Xa inhibitor, for prevention of thromboembolic events after total knee replacement (EXPERT)., in Thromb Haemost, vol. 101, n. 1, Gen 2009, pp. 68-76, PMID 19132191.
^ JP. Piccini, RD. Lopes; KW. Mahaffey, Oral factor Xa inhibitors for the prevention of stroke in atrial fibrillation., in Curr Opin Cardiol, vol. 25, n. 4, Lug 2010, pp. 312-20, DOI:10.1097/HCO.0b013e32833a524f, PMID 20520539.
^ KP. Cabral, J. Ansell, Oral direct factor Xa inhibitors for stroke prevention in atrial fibrillation., in Nat Rev Cardiol, vol. 9, n. 7, Lug 2012, pp. 385-91, DOI:10.1038/nrcardio.2012.19, PMID 22371104.
^ M. Sobieraj-Teague, M. O'Donnell; J. Eikelboom, New anticoagulants for atrial fibrillation., in Semin Thromb Hemost, vol. 35, n. 5, Lug 2009, pp. 515-24, DOI:10.1055/s-0029-1234147, PMID 19739042.
^ J. Morganroth, DD. Gretler; SJ. Hollenbach; JL. Lambing; U. Sinha, Absence of QTc prolongation with betrixaban: a randomized, double-blind, placebo- and positive-controlled thorough ECG study., in Expert Opin Pharmacother, vol. 14, n. 1, Gen 2013, pp. 5-13, DOI:10.1517/14656566.2013.753057, PMID 23216423.
^ S. Tsiara, K. Pappas; D. Boutsis; M. Laffan, New oral anticoagulants: should they replace heparins and warfarin?, in Hellenic J Cardiol, vol. 52, n. 1, pp. 52-67, PMID 21292607.
^ M. Palladino, G. Merli; L. Thomson, Evaluation of the oral direct factor Xa inhibitor - betrixaban., in Expert Opin Investig Drugs, Ago 2013, DOI:10.1517/13543784.2013.825605, PMID 23964817.
^ SJ. Connolly, J. Eikelboom; P. Dorian; SH. Hohnloser; DD. Gretler; U. Sinha; MD. Ezekowitz, Betrixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: results of a phase 2, randomized, dose-ranging study (Explore-Xa)., in Eur Heart J, vol. 34, n. 20, Mag 2013, pp. 1498-505, DOI:10.1093/eurheartj/eht039, PMID 23487517.

Voci correlate

Nuovi anticoagulanti orali (NAO)

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[pmid19071881-1] BI. Eriksson, DJ. Quinlan; JI. Weitz, Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development., in Clin Pharmacokinet, vol. 48, n. 1, 2009, pp. 1-22, PMID 19071881.

[pmid19297154-2] P. Zhang, W. Huang; L. Wang; L. Bao; ZJ. Jia; SM. Bauer; EA. Goldman; GD. Probst; Y. Song; T. Su; J. Fan, Discovery of betrixaban (PRT054021), N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzamido)-5-methoxybenzamide, a highly potent, selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor., in Bioorg Med Chem Lett, vol. 19, n. 8, Apr 2009, pp. 2179-85, DOI:10.1016/j.bmcl.2009.02.111, PMID 19297154.

[pmid19132191-3] AG. Turpie, KA. Bauer; BL. Davidson; WD. Fisher; M. Gent; MH. Huo; U. Sinha; DD. Gretler; J. Jove; DL. Fox; A. Profitt, A randomized evaluation of betrixaban, an oral factor Xa inhibitor, for prevention of thromboembolic events after total knee replacement (EXPERT)., in Thromb Haemost, vol. 101, n. 1, Gen 2009, pp. 68-76, PMID 19132191.

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