Dalteparina
La dalteparina, utilizzata come sale sodico, è un'eparina a basso peso molecolare costituita da una miscela di polisaccaridi (frammenti di eparina) ottenuti per frammentazione con acido nitroso dell'eparina ricavata dalla mucosa intestinale del maiale. Gran parte di questi frammenti molecolari presentano un gruppo 6-O-sulfo-2,5-anidro-D-mannitolo a livello dell'unità terminale riducente della catena. Il 90% di questi frammenti molecolari presenta un peso molecolare compreso tra 2000 e 9000. Il contenuto di zolfo è dell'11% circa.
| Dalteparina | |
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| Caratteristiche generali | |
| Numero EINECS | 618-546-9 |
| Codice ATC | B01 |
| DrugBank | DBDB06779 |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | sottocute |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 81-93% |
| Emivita | 4 ore circa |
| Escrezione | principalmente renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
Le varie eparine a basso peso molecolare differiscono fra loro per la modalità di produzione, il peso molecolare, il grado di solfatazione, l'inibizione relativa del fattore Xa, l'inibizione della trombina, le dosi terapeutiche.
Conseguentemente l'intercambiabilità fra le diverse molecole deve essere evitata.
La dalteparina sembra inibire selettivamente i fattori della coagulazione attivati (Xa, XIIa, callicreina) con un effetto modesto sul tempo di protrombina.
Tutte le eparine a basso peso molecolare sono caratterizzate da un rapporto più alto tra attività anti-fattore Xa e attività anti-trombina (4:1) e da un minore effetto sull'aggregazione piastrinica rispetto all'eparina non frammentata. La modesta attività anticoagulante, che comporta un minore rischio di emorragie, deve, tuttavia, essere ancora confermata dalla sperimentazione clinica nell'uomo.
Farmacocinetica
modificaL'effetto antitrombotico inizia a distanza di circa 3-4 ore dopo la somministrazione per via sottocutanea.
La biodisponibilità della dalteparina sodica somministrata per via sottocutanea è del 90%.
L'emivita della molecola è di circa 4 ore e si osserva ancora attività anti-fattore Xa fino a 24 ore dopo la somministrazione.[1][2]
La dalteparina viene eliminata per via renale. Tuttavia studi clinici hanno dimostrato che non vi è una tendenza all'accumulo nell'organismo anche in presenza di insufficienza renale.[3]
Usi clinici
modificaLa dalteparina è impiegata nel trattamento profilattico della trombosi venosa profonda[4][5] in occasione di interventi in chirurgia generale[6] e in chirurgia ortopedica.[7][8] La dalteparina è indicata, inoltre, per prevenire la formazione di trombi durante la circolazione extracorporea in corso di emodialisi o emofiltrazione.[9]
In caso di insorgenza di trombocitopenia in seguito a terapia è possibile la sua sostituzione con altra eparina a basso peso molecolare.
Dosi terapeutiche
modificaLa dalteparina sodica va somministrata per via sottocutanea. Le dosi si esprimono in termini di unità di attività anti-fattore Xa. Si iniettano 2500 U.I. 1-2 ore prima dell'intervento chirurgico e poi 2500 U.I. al mattino per cinque giorni consecutivi dopo l'intervento.
Nel caso specifico della chirurgia dell'anca, si somministrano 2500 U.I. 1-2 ore prima e 12 ore dopo l'intervento e, successivamente, 5000 U.I. al mattino fino a quando il paziente non torna a mobilizzarsi.
Allo scopo di prevenire la formazione di trombi, durante la circolazione extracorporea in corso di emodialisi o emofiltrazione, si iniettano endovena 35 U.I./kg seguiti da una perfusione con 13 U.I./kg all'ora. Qualora il processo di emodialisi o di emofiltrazione duri meno di quattro ore si può somministrare un'unica dose di 5000 U.I. In caso di insufficienza renale acuta o di elevato rischio emorragico, il dosaggio andrebbe ridotto (8 U.I./kg/ora seguiti da 5 U.I./kg/ora per e.v.).
L'iniezione deve essere effettuata, con il paziente in decubito, a livello della fascia addominale antero e postero-laterale. L'ago va introdotto nella plica cutanea perpendicolarmente e non tangenzialmente alla plica.
Effetti collaterali
modificaSi possono osservare stati emorragici, trombocitopenia,[10][11] necrosi cutanea[12] nel sito di iniezione, lievi ematomi sempre nel sito di iniezione, aumento delle transaminasi, alopecia[13] e manifestazioni allergiche cutanee o generali.
Controindicazioni
modificaLa dalteparina non deve essere somministrata per via intramuscolare.
Il farmaco è controindicato in caso di comparsa di trombocitopenia durante un precedente trattamento con dalteparina.
È inoltre da non somministrare in caso di presenza di disturbi dell'emostasi, emorragie cerebrovascolari, lesioni organiche a rischio di emorragia, allergia accertata alla dalteparina.
La dalteparina deve essere usata con cautela in soggetti affetti da insufficienza epatica e/o renale, anamnesi positiva per ulcera peptica od altre lesioni organiche che possono dare emorragia, ipertensione arteriosa, malattie vascolari della corioretina.
Dal momento che la molecola non modifica i parametri della coagulazione del sangue non si rende necessario un monitoraggio di tali parametri.
È invece doveroso effettuare la conta piastrinica sia prima dell'inizio del trattamento che durante lo stesso, ad intervalli regolari (in genere due volte alla settimana).
In caso di sovradosaggio da dalteparina si possono osservare complicazioni emorragiche che possono essere in gran parte risolte con la somministrazione endovenosa lenta di protamina solfato o protamina cloridrato. Per ogni 100 U.I. di dalteparina sodica si somministra 1 mg (o 100 U.I.) di protamina.
La dalteparina non dovrebbe essere somministrata in associazione all'acido acetilsalicilico ed altri salicilati, né con altri farmaci antinfiammatori non steroidei. Va inoltre evitata l'associazione con ticlopidina od antiaggreganti piastrinici quali il dipiridamolo e il sulfinpirazone: questa associazione espone infatti il paziente ad un aumento rischio di emorragie.
Si deve associare con cautela agli anticolagulanti orali, per l'inevitabile potenziamento dell'azione anticoagulante. L'associazione con i glicocorticoidi per via sistemica aumenta il rischio di emorragie, così come l'associazione con destrano, che può inibire la funzione piastrinica con conseguente rischio emorragico.
Note
modifica- ^ Collignon F, Frydman A, Caplain H, et al., Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins--dalteparin, enoxaparin and nadroparin--administered subcutaneously in healthy volunteers (doses for prevention of thromboembolism), in Thromb. Haemost., vol. 73, n. 4, aprile 1995, pp. 630–40, PMID 7495071.
- ^ Frydman A, Low-molecular-weight heparins: an overview of their pharmacodynamics, pharmacokinetics and metabolism in humans, in Haemostasis, 26 Suppl 2, 1996, pp. 24–38, PMID 8707165.
- ^ Douketis J, Cook D, Meade M, et al., Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: an assessment of safety and pharmacodynamics: the DIRECT study, in Arch. Intern. Med., vol. 168, n. 16, settembre 2008, pp. 1805–12, DOI:10.1001/archinte.168.16.1805, PMID 18779469.
- ^ Kearon C, Ginsberg JS, Julian JA, et al., Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism, in JAMA, vol. 296, n. 8, agosto 2006, pp. 935–42, DOI:10.1001/jama.296.8.935, PMID 16926353.
- ^ Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al., Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer, in N. Engl. J. Med., vol. 349, n. 2, luglio 2003, pp. 146–53, DOI:10.1056/NEJMoa025313, PMID 12853587.
- ^ Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M, Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery, in Br J Surg, vol. 92, n. 10, ottobre 2005, pp. 1212–20, DOI:10.1002/bjs.5154, PMID 16175516.
- ^ Tørholm C, Broeng L, Jørgensen PS, et al., Thromboprophylaxis by low-molecular-weight heparin in elective hip surgery. A placebo controlled study, in J Bone Joint Surg Br, vol. 73, n. 3, maggio 1991, pp. 434–8, PMID 1670445.
- ^ Lassen MR, Borris LC, Anderson BS, et al., Efficacy and safety of prolonged thromboprophylaxis with a low molecular weight heparin (dalteparin) after total hip arthroplasty--the Danish Prolonged Prophylaxis (DaPP) Study, in Thromb. Res., vol. 89, n. 6, marzo 1998, pp. 281–7, PMID 9669750.
- ^ Reeves JH, Cumming AR, Gallagher L, O'Brien JL, Santamaria JD, A controlled trial of low-molecular-weight heparin (dalteparin) versus unfractionated heparin as anticoagulant during continuous venovenous hemodialysis with filtration, in Crit. Care Med., vol. 27, n. 10, ottobre 1999, pp. 2224–8, PMID 10548211.
- ^ (ES) Ortín X, Cid J, Ugarriza A, [Dalteparin induced thrombocytopenia. Study of a case], in Med Clin (Barc), vol. 119, n. 10, settembre 2002, pp. 397–8, PMID 12372177.
- ^ Ramakrishna R, Manoharan A, Kwan YL, Kyle PW, Heparin-induced thrombocytopenia: cross-reactivity between standard heparin, low molecular weight heparin, dalteparin (Fragmin) and heparinoid, danaparoid (Orgaran), in Br. J. Haematol., vol. 91, n. 3, novembre 1995, pp. 736–8, PMID 8555084.
- ^ Moore A, Lau E, Yang C, Mackool B, Kuter DJ, Dalteparin-induced skin necrosis in a patient with metastatic lung adenocarcinoma, in Am. J. Clin. Oncol., vol. 30, n. 3, giugno 2007, pp. 329–31, DOI:10.1097/01.coc.0000182406.27232.40, PMID 17551316.
- ^ Barnes C, Deidun D, Hynes K, Monagle P, Alopecia and dalteparin: a previously unreported association, in Blood, vol. 96, n. 4, agosto 2000, pp. 1618–9, PMID 10979669.
