Debrisochina
La debrisochina è un farmaco antiipertensivo che presenta azioni e indicazioni terapeutiche simili a quelle della guanetidina solfato. La debrisochina rispetto alla guanetidina determina una minore deplezione dei depositi di noradrenalina.
| Debrisochina | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| 3,4-diidro-1H-isochinolina-2-carbossimidammide | |
| Nomi alternativi | |
| Isocaramidina | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C10H13N3 |
| Massa molecolare (u) | 175.23032 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 214-470-1 |
| Codice ATC | C02 |
| PubChem | 2966 |
| DrugBank | DBDB04840 |
| SMILES | C1CN(CC2=CC=CC=C21)C(=N)N |
| Indicazioni di sicurezza | |
Farmacocinetica
modificaQuando è somministrata per os la debrisochina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale.[1] Il suo metabolita principale è la 4-idrossidebrisochina la cui formazione è soggetta a polimorfismo genetico.[2][3][4]
Il metabolismo della debrisochina è regolato da fattori genetici identici a quelli della sparteina. Alcuni soggetti presentano infatti un deficit di debrisochina idrossilasi, l'enzima in grado di inattivare il farmaco. Questi pazienti sono omozigoti per un tratto autosomico che coinvolge un gene responsabile della sintesi del citocromo CYP2D6, una isoforma del citocromo P450.
Le piastrine tendono ad accumulare il farmaco,[5][6] ed in un plasma ricco di piastrine l'emivita di eliminazione della debrisochima è tre volte superiore alla norma.[7]
L'emivita plasmatica della debrisochina è di 16-30 ore. Quella del suo principale metabolita, la 4-idrossidebrisochina è di circa 10 ore.
Il 25% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche.
Circa il 75% di una dose è escreto nelle urine entro 24 ore. Circa il 12% è invece escreto con le feci.
Tossicologia
modificaLa DL50 nel ratto, dopo somministrazione per os, è di 1580±163 mg/kg.
Usi clinici
modificaLa debrisochina è impiegata, spesso in associazione a un diuretico, nel trattamento dell'ipertensione arteriosa[8][9][10] moderata o severa.[11]
Il farmaco può essere utilizzato anche come sostanza test per stabilire se un paziente è un fenotipo PM (poor metaboliser cioè metabolizzatore lento) o EM (extensive metaboliser cioè metabolizzatore rapido).[12][13]
Il dosaggio è espresso con riferimento alla debrisochina, tenendo presente che 10 mg di debrisochina equivalgono 12,8 mg di debrisochina solfato. Somministrata per via orale, la debrisochina comincia ad agire entro 4-10 ore e i suoi effetti si prolungano per 9-24 ore. La dose iniziale è di 10–20 mg da somministrare 1-2 volte al giorno. Viene poi aumentata ogni 2-3 giorni, tenendo conto della gravità delle condizioni del paziente. La dose di mantenimento è generalmente compresa tra 20 e 120 mg al giorno, ma può anche essere aumentata fino a 300 mg al giorno.
Avvertenze
modificaLa sospensione brusca del trattamento deve essere evitata perché può provocare l'effetto noto come 'ipertensione di rimbalzo'. Come già accennato, il metabolismo della debrisochina è soggetto a polimorfismo genetico.[2][3] I pazienti che presentano un ridotto metabolismo del farmaco possono mostrare una risposta marcata anche a dosaggi bassi.[13][14]
Note
modifica- ^ Abrams WB, Pocelinko R, Klausner M, Hanauer L, Whitman EN, Clinical pharmacological studies with debrisoquin sulfate, a new antihypertensive agent, in J New Drugs, vol. 38, 1964, pp. 268–83, PMID 14218621.
- ^ a b Clark DW, Genetically determined variability in acetylation and oxidation. Therapeutic implications, in Drugs, vol. 29, aprile 1985, pp. 342–75, PMID 2859977.
- ^ a b Steiner E, Iselius L, Alván G, Lindsten J, Sjöqvist F, A family study of genetic and environmental factors determining polymorphic hydroxylation of debrisoquin, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 38, ottobre 1985, pp. 394–401, PMID 4042522.
- ^ Nakamura K, Goto F, Ray WA, et al., Interethnic differences in genetic polymorphism of debrisoquin and mephenytoin hydroxylation between Japanese and Caucasian populations, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 38, ottobre 1985, pp. 402–8, PMID 4042523.
- ^ Silas JH, Tucker GT, Smith AJ, Fieller NR, Accumulation of debrisoquine by platelets in vivo: a model of events at the peripheral adrenergic neurone, in Br J Clin Pharmacol, vol. 9, aprile 1980, pp. 419–25, PMC 1429981, PMID 7378259.
- ^ Lennard MS, Silas JH, Smith AJ, Tucker GT, Concentration of debrisoquine by human platelets in vivo: relationship to hypotensive effect [proceedings], in Br J Clin Pharmacol, vol. 4, ottobre 1977, pp. 635P, PMID 911620.
- ^ Silas JH, Lennard MS, Tucker GT, Smith AJ, Malcolm SL, Marten TR, The disposition of debrisoquine in hypertensive patients, in Br J Clin Pharmacol, vol. 5, gennaio 1978, pp. 27–34, PMC 1429235, PMID 619932.
- ^ Luria MH, Freis ED, Treatment of hypertension with debrisoquin sulfate (Declinax), in Curr Ther Res Clin Exp, vol. 7, maggio 1965, pp. 289–96, PMID 14286208.
- ^ Heffernan AG, Carty AT, Clinical observations on the use of debrisoquine sulphate (Declinas) in the treatment of hypertension, in Ir J Med Sci, vol. 3, gennaio 1970, pp. 37–43, PMID 5444549.
- ^ Chen BT, Debrisoquine sulphate--a new antihypertensive agent with minimal side-effects, in Singapore Med J, vol. 12, aprile 1971, pp. 106–9, PMID 4945291.
- ^ (DE) Bückert A, Schweda E, Vich V, [Therapeutic results with the hypotensive agent Declinax (debrisoquin) in mild and medium forms of hypertension], in Schweiz. Rundsch. Med. Prax., vol. 62, novembre 1973, pp. 1453–60, PMID 4202234.
- ^ Relling MV, Cherrie J, Schell MJ, Petros WP, Meyer WH, Evans WE, Lower prevalence of the debrisoquin oxidative poor metabolizer phenotype in American black versus white subjects, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 50, settembre 1991, pp. 308–13, PMID 1680593.
- ^ a b Straka RJ, Hansen SR, Walker PF, Comparison of the prevalence of the poor metabolizer phenotype for CYP2D6 between 203 Hmong subjects and 280 white subjects residing in Minnesota, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 58, luglio 1995, pp. 29–34, DOI:10.1016/0009-9236(95)90069-1, PMID 7628180.
- ^ Sloan TP, Lancaster R, Shah RR, Idle JR, Smith RL, Genetically determined oxidation capacity and the disposition of debrisoquine, in Br J Clin Pharmacol, vol. 15, aprile 1983, pp. 443–50, PMC 1427798, PMID 6849780.
