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Disabilità intellettiva legata al cromosoma X

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La dizione disabilità intellettiva legata all'X (precedentemente nota come ritardo mentale legato all'X) si riferisce a forme di disabilità intellettiva che sono specificamente associate all'eredità recessiva legata al cromosoma sessuale X.

Disabilità intellettiva legata al cromosoma X
Schema della trasmissione recessiva legata al cromosoma X
Specialitàneurologia e genetica clinica
Classificazione e risorse esterne (EN)
MeSHD038901

Come con la maggior parte dei disturbi legati all'X, i maschi sono più colpiti rispetto alle femmine.[1] Le femmine con un cromosoma X affetto e un cromosoma X normale tendono ad avere sintomi più lievi.

A differenza di molti altri tipi di disabilità intellettiva, la genetica di queste condizioni è relativamente ben compresa.[2][3] È stato stimato che ci sono circa 200 geni coinvolti in questa sindrome; di questi, ne sono stati identificati circa 100.[4] Molti di questi geni si trovano sul braccio corto "p" del cromosoma e le duplicazioni in Xp11.2 sono associate alla forma sindromica della condizione.[5][6]

La disabilità intellettiva legata all'X rappresenta circa il 16% di tutti i casi di disabilità intellettiva nei maschi.

Sindromi associate

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Diverse sindromi legate all'X includono disabilità intellettiva come parte del quadro clinico. Queste includono:

Elenco dei geni coinvolti

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Di seguito è riportato un elenco di geni situati sul cromosoma X e collegati alla disabilità intellettiva. Esistono anche diversi loci che non sono stati associati a un gene specifico.

  • IQSEC2: codifica un fattore di scambio per la famiglia Arf di piccole proteine leganti GTP, coinvolte nella formazione di vescicole secretorie.[7]
  • TM4SF2: è un membro della famiglia di proteine con domini transmembrana (tetraspanine). Questo gene è anche associato a malattie neuropsichiatriche come la corea di Huntington.[8]
  • AP1S2: subunità complessa AP-1 sigma-2.[9][10] Il complesso proteico adattatore 1 si trova sulla faccia citoplasmatica delle vescicole situate nel complesso del Golgi, dove media sia il reclutamento della clatrina alla membrana sia il riconoscimento dei segnali di smistamento all'interno delle code citosoliche dei recettori transmembrana.
  • ACSL4: la ligasi 4 degli acidi grassi a lunga catena-CoA è un enzima della famiglia delle ligasi degli acidi grassi a catena lunga - coenzima A. Converte gli acidi grassi liberi a catena lunga in esteri acilici grassi - CoA e quindi svolge un ruolo chiave nella biosintesi dei lipidi e nella degradazione degli acidi grassi.[11] Questo isozima utilizza preferenzialmente l'arachidonato come substrato.
  • ZNF41: la proteina 41 a dito di zinco è un probabile fattore di trascrizione della famiglia del dito di zinco.[12]
  • DLG3: Dischi grandi omologhi 3, chiamati anche DLG neuroendocrini o proteina 102 associata alla sinapsi (SAP-102).[13] DLG3 è un membro della superfamiglia della guanilato chinasi (MAGUK) associata alla membrana.
  • FTSJ1: Transfert RNA metiltransferasi 1 è un membro della famiglia delle proteine leganti la S-adenosilmetionina. Questa proteina nucleolare è coinvolta nell'elaborazione e nella modifica del tRNA.[14][15]
  • GDI1: RabGDI alfa crea un complesso con le piccole proteine leganti GTP geranilgeranilate della famiglia Rab e le mantiene nel citosol.
  • MECP2 : la proteina legante metil CpG 2 è un regolatore della trascrizione, che reprime la trascrizione dai promotori del gene metilato. Sembra essere essenziale per la normale funzione delle cellule nervose.[16] A differenza di altri membri della famiglia MBD, MECP2 è legato all'X e soggetto a inattivazione dell'X. Le mutazioni del gene MECP2 sono la causa della maggior parte dei casi di sindrome di Rett, un disturbo progressivo dello sviluppo neurologico e una delle cause più comuni di disabilità intellettiva nelle donne.
  • ARX : homeobox correlato a aristaless, è una proteina associata a disabilità intellettiva e lissencefalia. Questo è un gene contenente un homeobox espresso durante lo sviluppo. La proteina espressa contiene due domini conservati, un peptide C (o dominio aristaless) e il dominio homeobox della classe prd-like. È un membro della famiglia delle proteine del gruppo II aristaless i cui membri sono espressi principalmente nel sistema nervoso centrale e/o periferico. Questo gene è coinvolto nello sviluppo del SNC e del pancreas. Le mutazioni in questo gene causano disabilità intellettiva legata all'X ed epilessia.[17]
  • JARID1C: la demetilasi 5C specifica della lisina è un enzima che negli esseri umani è codificato dal gene KDM5C, un membro della famiglia di omologhi SMCY e codifica per una proteina con un dominio ARID, un dominio JmjC, un dominio JmjN e due dita di zinco di tipo PHD. I motivi leganti il DNA suggeriscono che questa proteina è coinvolta nella regolazione della trascrizione e nel rimodellamento della cromatina.[18]
  • PHF8 : PHD finger protein 8 appartiene alla famiglia delle ossigenasi dipendenti dal ferro ferroso e dal 2-ossoglutarato,[19] ed è un istone lisina demetilasi con selettività per gli stati di- e mono-metile.[20]
  • FMR2 : Ritardo mentale fragile 2 (FMR2: sinonimo AFF2),[21] la proteina appartiene alla famiglia AFF che attualmente ha quattro membri: AFF1/AF4, AFF2/FMR2, AFF3/LAF4 e AFF4/AF5q31.[22] Tutte le proteine AFF sono localizzate nel nucleo e hanno un ruolo di attivatori trascrizionali con un'azione positiva sull'allungamento dell'RNA. AFF2/FMR2, AFF3/LAF4 e AFF4/AF5q31 si localizzano in punti nucleari (strutture subnucleari considerate siti di memorizzazione/modifica dei fattori di splicing pre-mRNA) e sono in grado di legare l'RNA con un'elevata affinità apparente per la struttura G-quadruplex. Sembrano modulare lo splicing alternativo tramite l'interazione con la struttura di formazione dell'RNA G-quadruplex.
  • Slc6a8: il trasportatore della creatina è una proteina necessaria affinché la creatina entri nella cellula. La creatina è essenziale per mantenere i livelli di ATP nelle cellule con un elevato fabbisogno energetico.[23]
  • GSPT2[24]
  • MAGED1[24]

Note

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  1. ^ ibis-birthdefects.org, http://www.ibis-birthdefects.org/start/frafact.htm.
  2. ^ H. -H. Ropers e B. C. J. Hamel, X-linked mental retardation, in Nature Reviews Genetics, vol. 6, n. 1, 2005, pp. 46–57, DOI:10.1038/nrg1501, PMID 15630421.
  3. ^ D. Lugtenberg, J. A. Veltman e H. Van Bokhoven, High-resolution genomic microarrays for X-linked mental retardation, in Genetics in Medicine, vol. 9, n. 9, 2007, pp. 560–565, DOI:10.1097/GIM.0b013e318149e647, PMID 17873643.
  4. ^ R. E. Stevenson e C. E. Schwartz, X-linked intellectual disability: Unique vulnerability of the male genome, in Developmental Disabilities Research Reviews, vol. 15, n. 4, 2009, pp. 361–368, DOI:10.1002/ddrr.81, PMID 20014364.
  5. ^ (EN) omim.org, https://omim.org/entry/300705. URL consultato il 9 marzo 2018.
  6. ^ (EN) Copia archiviata, su rarediseases.info.nih.gov. URL consultato il 9 marzo 2018 (archiviato dall'url originale il 21 marzo 2021).
  7. ^ Mutations in the guanine nucleotide exchange factor gene IQSEC2 cause nonsyndromic intellectual disability, in Nat. Genet., vol. 42, n. 6, giugno 2010, pp. 486–8, DOI:10.1038/ng.588, PMID 20473311.
  8. ^ A novel 2 bp deletion in the TM4SF2 gene is associated with MRX58, in J Med Genet, vol. 39, n. 6, Jun 2002, pp. 430–3, DOI:10.1136/jmg.39.6.430, PMID 12070254.
  9. ^ Mutations in the Gene Encoding the Sigma 2 Subunit of the Adaptor Protein 1 Complex, AP1S2, Cause X-Linked Mental Retardation, in Am J Hum Genet, vol. 79, n. 6, Dec 2006, pp. 1119–24, DOI:10.1086/510137, PMID 17186471.
  10. ^ ncbi.nlm.nih.gov, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=8905.
  11. ^ FACL4, a new gene encoding long-chain acyl-CoA synthetase 4, is deleted in a family with Alport syndrome, elliptocytosis, and mental retardation, in Genomics, vol. 47, n. 3, Apr 1998, pp. 350–8, DOI:10.1006/geno.1997.5104, PMID 9480748.
  12. ^ Isolation and expression analysis of a human zinc finger gene (ZNF41) located on the short arm of the X chromosome, in Genomics, vol. 9, n. 4, Jul 1991, pp. 728–36, DOI:10.1016/0888-7543(91)90367-N, PMID 2037297.
  13. ^ DLG3, the gene encoding human neuroendocrine Dlg (NE-Dlg), is located within the 1.8-Mb dystonia-parkinsonism region at Xq13.1, in Genomics, vol. 49, n. 2, Aug 1998, pp. 310–3, DOI:10.1006/geno.1998.5243, PMID 9598320.
  14. ^ A splice site mutation in the methyltransferase gene FTSJ1 in Xp11.23 is associated with non-syndromic mental retardation in a large Belgian family (MRX9), in J Med Genet, vol. 41, n. 9, Sep 2004, pp. 679–83, DOI:10.1136/jmg.2004.019000, PMID 15342698.
  15. ^ Guy, MP e Phizicky, EM., Conservation of an intricate circuit for crucial modifications of the tRNAPhe anticodon loop in eukaryotes, in RNA, vol. 21, n. 1, Oct 2014, pp. 61–74, DOI:10.1261/rna.047639.114, PMID 25404562.
  16. ^ MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription, in Science, vol. 320, n. 5880, 2008, pp. 1224–9, Bibcode:2008Sci...320.1224C, DOI:10.1126/science.1153252, PMID 18511691.
  17. ^ ARX, a novel Prd-class-homeobox gene highly expressed in the telencephalon, is mutated in X-linked mental retardation, in Hum. Mol. Genet., vol. 11, n. 8, 2003, pp. 981–91, DOI:10.1093/hmg/11.8.981, PMID 11971879.
  18. ^ Jensen LR, Mutations in the JARID1C Gene, Which Is Involved in Transcriptional Regulation and Chromatin Remodeling, Cause X-Linked Mental Retardation, in Am. J. Hum. Genet., vol. 76, n. 2, 2005, pp. 227–36, DOI:10.1086/427563, PMID 15586325.
  19. ^ C. Loenarz e Schofield, C. J., Expanding chemical biology of 2-oxoglutarate oxygenases, in Nat. Chem. Biol., vol. 4, n. 3, 2008, pp. 152–156, DOI:10.1038/nchembio0308-152, PMID 18277970.
  20. ^ C. Loenarz, W. Ge e M. L. Coleman, PHF8, a gene associated with cleft lip/palate and mental retardation, encodes for an N{varepsilon}-dimethyl lysine demethylase, in Hum. Mol. Genet., vol. 19, n. 2, 2009, pp. 217–22, DOI:10.1093/hmg/ddp480, PMID 19843542.
  21. ^ Familial intellectual disability and autistic behavior caused by a small FMR2 gene deletion, in Am. J. Med. Genet. A, 155A, n. 8, agosto 2011, pp. 2003–7, DOI:10.1002/ajmg.a.34122, PMID 21739600.
  22. ^ Functional characterization of the AFF (AF4/FMR2) family of RNA-binding proteins: insights into the molecular pathology of FRAXE intellectual disability, in Hum. Mol. Genet., vol. 20, n. 10, maggio 2011, pp. 1873–85, DOI:10.1093/hmg/ddr069, PMID 21330300.
  23. ^ KM Cecil, GS Salomons e WS, Jr Ball, Irreversible brain creatine deficiency with elevated serum and urine creatine: a creatine transporter defect?, in Annals of Neurology, vol. 49, n. 3, Mar 2001, pp. 401–4, DOI:10.1002/ana.79, PMID 11261517.
  24. ^ a b Christina Grau, Molly Starkovich e Mahshid S. Azamian, Xp11.22 deletions encompassing CENPVL1, CENPVL2, MAGED1 and GSPT2 as a cause of syndromic X-linked intellectual disability, in PLOS ONE, vol. 12, n. 4, 2017, pp. e0175962, Bibcode:2017PLoSO..1275962G, DOI:10.1371/journal.pone.0175962, PMID 28414775.
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