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Everolimus

composto chimico
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Everolimus (precedentemente noto come RAD001) è il derivato 40-O-(2-idrossietile) di sirolimus e funziona in modo simile, ovvero come inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin - bersaglio della rapamicina nei mammiferi).

Everolimus
formula di struttura
formula di struttura
modello a calotta
modello a calotta
Nome IUPAC
Dihydroxy-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.0 hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentone
Nomi alternativi
42-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin
RAD001
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC53H83NO14
Massa molecolare (u)958,240
Numero CAS159351-69-6
Numero EINECS621-003-9
Codice ATCL01EG02
PubChem6442177
DrugBankDBDB01590
SMILES
CC1CCC2CC(C(=CC=CC=CC(CC(C(=O)C(C(C(=CC(C(=O)CC(OC(=O)C3CCCCN3C(=O)C(=O)C1(O2)O)C(C)CC4CCC(C(C4)OC)OCCO)C)C)O)OC)C)C)C)OC
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaImmunosoppressore
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Emivita30 ore
Indicazioni di sicurezza
Frasi R23-24-25
Consigli P--

Attualmente è utilizzato come immunosoppressore per prevenire il rigetto dei trapianti di organi e nel trattamento del carcinoma a cellule renali e di altri tumori. In letteratura medica esistono molti lavori scientifici su un possibile utilizzo di everolimus come terapia mirata da utilizzarsi nel trattamento di diverse specie di neoplasie. In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Novartis con il nome commerciale di Certican e con lo stesso nome viene commercializzato in diversi paesi europei con indicazioni all'uso nella medicina dei trapianti. La stessa società lo commercializza con il nome di Afinitor (compresse da 10 mg per il trattamento di alcuni particolari tumori) e Votubia (compresse da 2mg per tumori associati alla sclerosi tuberosa) in oncologia. Negli Stati Uniti il farmaco è commercializzato con il nome di Zortress.

Farmacodinamica

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Everolimus è un inibitore selettivo di una particolare proteina umana definita "bersaglio della rapamicina specifico per i mammiferi" (mTOR - in inglese mammalian target of rapamycin). Una volta penetrato all'interno dell'organismo, everolimus si lega a una proteina intracellulare (nota come FKBP-12) e produce un "complesso" che blocca l'attività di mTOR complex-1 (mTORC1).[1] Si ricorda che mTOR è una serin-treonin chinasi che fosforila serina e treonina, regolatrici della crescita, proliferazione e sopravvivenza delle cellule. Da tempo è noto che l'attività di mTOR è sovraregolata in numerosi tumori nell'essere umano. Rispetto al composto progenitore rapamicina, everolimus è più selettivo per il complesso di proteine mTORC1, mentre ha solo un impatto minimo sul complesso mTORC2.[2] Ciò porta a un'iperattivazione della chinasi AKT dovuta all'inibizione del circuito di feedback negativo mTORC1, mentre non vi è inibizione del feedback positivo di mTORC2 su AKT. Questa iperattivazione di AKT può portare a una sopravvivenza più lunga in alcuni tipi di cellule. Pertanto, everolimus ha importanti effetti sulla crescita cellulare, sulla proliferazione cellulare e sulla sopravvivenza cellulare.

Inoltre, si ritiene che mTORC2 giochi un ruolo importante nel metabolismo del glucosio e nel sistema immunitario, suggerendo che l'inibizione selettiva di mTORC1 da parte di farmaci come everolimus potrebbe portare a molti dei benefici dovuti all'uso di rapamicina senza l'associata intolleranza al glucosio e la marcata immunosoppressione.

TSC1 e TSC2, i geni che sono coinvolti nella sclerosi tuberosa, agiscono come geni oncosoppressori regolando l'attività di mTORC1. Pertanto, sia la perdita che l'inattivazione di uno di questi geni portano all'attivazione di mTORC1.[3]

Dopo che everolimus si è legato al recettore proteico intracellulare FKBP-12, ne viene inibita l'interazione con mTORC1 ed il conseguente segnale più a valle: ciò comporta una marcata riduzione degli mRNA che codificano per le proteine implicate nel ciclo cellulare e nel processo di glicolisi cosicché la crescita del tumore viene ad essere inibita.[4]

Farmacocinetica

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Dopo somministrazione per via orale il farmaco viene rapidamente assorbito e si distribuisce nell'organismo. Il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di everolimus viene raggiunto mediamente dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Studi eseguiti su soggetti sani hanno dimostrato che la contemporanea assunzione di cibo ad alto contenuto di grassi comporta una riduzione della velocità e dell'assorbimento globale della molecola.[5] Il legame con le proteine plasmatiche è intorno al 74% circa. Everolimus è un substrato del citocromo CYP3A4 e della P-glicoproteina 1 (PgP).[6] Everolimus circola principalmente in forma immodificata nel sangue umano, anche se sono noti almeno 6 principali metaboliti, che hanno mostrato di possedere un’attività circa 100 volte inferiore rispetto a everolimus.[7] L’emivita media di eliminazione del composto è pari a circa 30 ore. Una quota pari all’80% del farmaco somministrato viene ritrovata nelle feci, mentre solo un 5% è eliminato per via urinaria.[8]

Usi clinici

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L'uso di everolimus è stato approvato per il trattamento di diverse condizioni:

Effetti collaterali e indesiderati

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In uno studio effettuato al dosaggio di 10mg al giorno in pazienti con tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare è stato evidenziato come everolimus sia stato sospeso per il verificarsi di reazioni avverse nel 29% dei pazienti, mentre nel 70% dei pazienti che hanno continuato il trattamento con l'immunosoppressore sia stata necessaria una riduzione del dosaggio o un suo aggiustamento. Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 42% dei pazienti trattati con everolimus e fra queste si sono registrati 3 eventi fatali (insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria e shock settico). Durante il trattamento con everolimus gli eventi indesiderati più comuni (con un'incidenza superiore a 1/10) sono stati: infezioni (virali, batteriche e micotiche, in genere interessanti il tratto respiratorio e urinario), anemia, leucopenia, trombocitopenia (con frequenza minore è stata registrata pancitopenia), iperlipidemia (sia ipercolesterolemia sia ipertrigliceridemia, diabete mellito di nuova insorgenza, insonnia, ansia, cefalea, ipertensione arteriosa, tromboembolia venosa, tosse, difficoltà respiratoria, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, edema periferico, iperpiressia, versamento pleurico e pericardico.

In generale negli studi clinici la maggiore o minore insorgenza di eventi avversi è stata in relazione con l'intensità e la durata della terapia immunosoppressiva.

Controindicazioni

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Everolimus è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, alla rapamicina o altri o suoi derivati, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti che sono utilizzati nella forma farmaceutica.

Trial clinici

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Nello studio BOLERO-2, eseguito in pazienti affette da cancro avanzato della mammella HR-positivo (già in precedenza trattate con inibitori dell’aromatasi non steroidei) è stato dimostrato che l’associazione di everolimus ed exemestano la sopravvivenza libera da progressione migliora in maniera significativa (6,9 mesi per everolimus più exemestano rispetto a 2,8 mesi per placebo più exemestano).[9] Nel 2014 con lo studio EVOLVE-1 (EVerOlimus for LiVer cancer Evaluation-1; uno studio di fase III), venne reso noto che everolimus non aumentava la sopravvivenza globale in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato in cui la malattia risultava in progressione dopo una terapia con sorafenib o che si dimostravano intolleranti ad essa.[10]

Uno studio pubblicato nel 2012 ha messo in evidenza che la sensibilità ad everolimus è variabile da paziente a pazienti a seconda delle caratteristiche geniche del tumore.[11] In uno studio pubblicato nel 2013, un gruppo di pazienti affetti da carcinoma metastatico della vescica avanzato, vennero trattati con everolimus: tra questi pazienti un singolo soggetto ebbe una risposta completa al trattamento con l'immunosoppressore, con il 94% di riduzione delle lesioni, e rimase in trattamento con everolimus per più di 26 mesi.[12] I ricercatori hanno sequenziato il genoma di questo paziente e lo hanno confrontato con diversi genomi di riferimento e con i genomi di altri pazienti. Hanno scoperto che le mutazioni nel gene TSC1 comporta una durata prolungata della risposta a everolimus e ad un aumento del tempo necessario a sviluppare una recidiva di cancro. Apparentemente il gene TSC1 mutato rende questi tumori maggiormente vulnerabili al trattamento con everolimus.

Ruolo nel trapianto di cuore

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Everolimus ha un ruolo in prevenzione nel trapianto cardiaco, poiché è stato dimostrato che riduce la vasculopatia coronarica (CAV - Chronic Allograft Vasculopathy) post trapianto. Il farmaco agisce sia prevenendo il rigetto acuto, sia contrastando il rimodellamento vascolare, svolgendo un’azione protettiva verso la vasculopatia del cuore trapiantato.[13]

Ruolo nel trapianto di fegato

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Sebbene sirolimus abbia generato molte perplessità sull'uso degli inibitori della m-TOR in pazienti sottoposti a trapianto di fegato (a causa della possibile e precoce trombosi dell'arteria epatica e del rigetto di trapianto, l'uso di everolimus nel trapianto di fegato si è dimostrato promettente.[14] In uno studio del 2013 con coinvolgimento di 43 pazienti, è stata sottolineata la sicurezza sull'uso di everolimus, in una fase iniziale dopo l'avvenuto trapianto di fegato da donatore vivente. In questo studio non era stata osservata trombosi dell'arteria epatica o infezione della ferita. Inoltre veniva citato un possibile ruolo di everolimus nel ridurre la recidiva del carcinoma epatocellulare dopo trapianto di fegato. Un livello target minimo di 3 ng/mL a 3 mesi si è dimostrato efficace in pazienti con disfunzione renale pre-trapianto. Sempre in questo studio, 6 su 9 pazienti con insufficienza renale andavano incontro ad un significativo recupero della funzionalità renale, mentre 3 pazienti mostravano invece un ulteriore deterioramento della funzione, uno tra questi richiedeva l'emodialisi.[15] In una recente comunicazione scientifica è stato evidenziato l'impatto positivo di everolimus sul carcinoma epatocellulare (HCC), quando il composto era utilizzato come immunosoppressore primario a partire dalla prima settimana dopo l'intervento chirurgico per trapianto di fegato da donatore vivente (LDLT).[16] In un altro studio eseguito da ricercatori del China Medical University Hospital di Taiwan, uno studio di coorte comprendente 66 individui (n=66) è stato diviso in due gruppi a seconda del tipo di immunosoppressione postoperatoria. Gruppo A: pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) trattati con regime immunosoppressivo basato su everolimus + tacrolimus (n=37). Gruppo B: pazienti HCC che ricevevano un regime immunosoppressivo standard basato su tacrolimus, ma senza everolimus (n=29). Il livello target di everolimus era compreso tra 3 e 5 ng/ml mentre per tacrolimus era di 8-10 ng/ml. La sopravvivenza globale raggiunta a 1 anno, a 3 anni e a 4 anni per i pazienti del gruppo A (gruppo trattato anche con everolimus) era rispettivamente 94,95%, 86,48% e 86,48%. Per i pazienti del gruppo B la sopravvivenza era invece 82,75%, 68,96% e 62,06%, rispettivamente (p=0,0217). Il primo rapporto a 12 mesi dello studio prospettico multicentrico in corso "everolimus nel trapianto di fegato da donatore vivente" (LDLT - studio H2307), ha evidenziato una ricorrenza dello 0% di carcinoma epatocellulare (HCC) nel gruppo everolimus.[17] Gli autori sottolineavano come un'introduzione precoce di everolimus + tacolimus a dosaggi ridotti non era inferiore al tacrolimus a dosi standard in termini di efficacia e funzionalità renale a 12 mesi; inoltre le ricorrenze di HCC si registravano solo nei pazienti del gruppo di controllo trattati con tacrolimus.

Uso negli stent vascolari

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Everolimus è utilizzato negli stent coronarici medicati come farmaco immunosoppressore per prevenire il rischio di restenosi. Abbott Vascular produce uno stent coronarico a rilascio di farmaco (in inglese drug-eluting stent o DES) chiamato Xience Alpine. Utilizza la piattaforma di stent in cromo cobalto detta 'Vision multi-link' cui si associa everolimus. Everolimus in questo utilizzo è finalizzato al controllo della crescita neointimale attraverso la soppressione dell’attività delle cellule muscolari lisce.

Note

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  1. ^ Raimondo L, D'Amato V, Servetto A, Rosa R, Marciano R, Formisano L, Di Mauro C, Orsini RC, Cascetta P, Ciciola P, De Maio AP, Di Renzo MF, Cosconati S, Bruno A, Randazzo A, Napolitano F, Montuori N, Veneziani BM, De Placido S, Bianco R, Everolimus induces Met inactivation by disrupting the FKBP12/Met complex, in Oncotarget, vol. 7, n. 26, giugno 2016, pp. 40073-40084, DOI:10.18632/oncotarget.9484, PMC 5129993, PMID 27223077. URL consultato il 3 marzo 2018.
  2. ^ Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, Syed FA, Cummings NE, Brar HK, Pumper CP, Kimple ME, Lamming DW, Alternative rapamycin treatment regimens mitigate the impact of rapamycin on glucose homeostasis and the immune system, in Aging Cell, vol. 15, n. 1, febbraio 2016, pp. 28-38, DOI:10.1111/acel.12405, PMC 4717280, PMID 26463117. URL consultato il 3 marzo 2018.
  3. ^ Curatolo P, Moavero R, mTOR Inhibitors in Tuberous Sclerosis Complex, in Curr Neuropharmacol, vol. 10, n. 4, dicembre 2012, pp. 404-15, DOI:10.2174/157015912804143595, PMC 3520048, PMID 23730262. URL consultato il 3 marzo 2018.
  4. ^ Klümpen HJ, Beijnen JH, Gurney H, Schellens JH, Inhibitors of mTOR, in Oncologist, vol. 15, n. 12, 2010, pp. 1262-9, DOI:10.1634/theoncologist.2010-0196, PMC 3227930, PMID 21147869. URL consultato il 3 marzo 2018.
  5. ^ Neumayer HH, Paradis K, Korn A, Jean C, Fritsche L, Budde K, Winkler M, Kliem V, Pichlmayr R, Hauser IA, Burkhardt K, Lison AE, Barndt I, Appel-Dingemanse S, Entry-into-human study with the novel immunosuppressant SDZ RAD in stable renal transplant recipients, in Br J Clin Pharmacol, vol. 48, n. 5, novembre 1999, pp. 694-703, PMC 2014362, PMID 10594471. URL consultato il 3 marzo 2018.
  6. ^ Jacobsen W, Serkova N, Hausen B, Morris RE, Benet LZ, Christians U, Comparison of the in vitro metabolism of the macrolide immunosuppressants sirolimus and RAD, in Transplant. Proc., vol. 33, n. 1-2, 2001, pp. 514-5, PMID 11266932.
  7. ^ Kirchner GI, Meier-Wiedenbach I, Manns MP, Clinical pharmacokinetics of everolimus, in Clin Pharmacokinet, vol. 43, n. 2, 2004, pp. 83-95, DOI:10.2165/00003088-200443020-00002, PMID 14748618. URL consultato il 3 marzo 2018.
  8. ^ Kovarik JM, Beyer D, Bizot MN, Jiang Q, Allison MJ, Schmouder RL, Pharmacokinetic interaction between verapamil and everolimus in healthy subjects, in Br J Clin Pharmacol, vol. 60, n. 4, ottobre 2005, pp. 434-7, DOI:10.1111/j.1365-2125.2005.02434.x, PMC 1884822, PMID 16187976. URL consultato il 3 marzo 2018.
  9. ^ Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Lebrun F, Beck JT, Ito Y, Yardley D, Deleu I, Perez A, Bachelot T, Vittori L, Xu Z, Mukhopadhyay P, Lebwohl D, Hortobagyi GN, Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer, in N. Engl. J. Med., vol. 366, n. 6, febbraio 2012, pp. 520-9, DOI:10.1056/NEJMoa1109653, PMC 5705195, PMID 22149876. URL consultato il 3 marzo 2018.
  10. ^ Zhu AX, Kudo M, Assenat E, Cattan S, Kang YK, Lim HY, Poon RT, Blanc JF, Vogel A, Chen CL, Dorval E, Peck-Radosavljevic M, Santoro A, Daniele B, Furuse J, Jappe A, Perraud K, Anak O, Sellami DB, Chen LT, Effect of everolimus on survival in advanced hepatocellular carcinoma after failure of sorafenib: the EVOLVE-1 randomized clinical trial, in JAMA, vol. 312, n. 1, luglio 2014, pp. 57-67, DOI:10.1001/jama.2014.7189, PMID 25058218. URL consultato il 3 marzo 2018.
  11. ^ Iyer G, Hanrahan AJ, Milowsky MI, Al-Ahmadie H, Scott SN, Janakiraman M, Pirun M, Sander C, Socci ND, Ostrovnaya I, Viale A, Heguy A, Peng L, Chan TA, Bochner B, Bajorin DF, Berger MF, Taylor BS, Solit DB, Genome sequencing identifies a basis for everolimus sensitivity, in Science, vol. 338, n. 6104, ottobre 2012, p. 221, DOI:10.1126/science.1226344, PMC 3633467, PMID 22923433. URL consultato il 3 marzo 2018.
  12. ^ Milowsky MI, Iyer G, Regazzi AM, Al-Ahmadie H, Gerst SR, Ostrovnaya I, Gellert LL, Kaplan R, Garcia-Grossman IR, Pendse D, Balar AV, Flaherty AM, Trout A, Solit DB, Bajorin DF, Phase II study of everolimus in metastatic urothelial cancer, in BJU Int., vol. 112, n. 4, agosto 2013, pp. 462-70, DOI:10.1111/j.1464-410X.2012.11720.x, PMC 4020005, PMID 23551593. URL consultato il 3 marzo 2018.
  13. ^ Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, Kobashigawa J, Mancini D, Valantine-von Kaeppler HA, Starling RC, Sørensen K, Hummel M, Lind JM, Abeywickrama KH, Bernhardt P, Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients, in N. Engl. J. Med., vol. 349, n. 9, agosto 2003, pp. 847-58, DOI:10.1056/NEJMoa022171, PMID 12944570. URL consultato il 3 marzo 2018.
  14. ^ Jeng LB, Thorat A, Hsieh YW, Yang HR, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC, Hsu CH, Experience of using everolimus in the early stage of living donor liver transplantation, in Transplantation Proceedings, vol. 46, n. 3, aprile 2014, pp. 744-8, DOI:10.1016/j.transproceed.2013.11.068, PMID 24767339.
  15. ^ Jeng LB, Thorat A, Hsieh YW, Yang HR, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC, Hsu CH, Experience of using everolimus in the early stage of living donor liver transplantation, in Transplant. Proc., vol. 46, n. 3, aprile 2014, pp. 744-8, DOI:10.1016/j.transproceed.2013.11.068, PMID 24767339. URL consultato il 4 marzo 2018.
  16. ^ Thorat A, Jeng LB, Yang HR, Yeh CC, Hsu SC, Chen TH, Poon KS, Assessing the role of everolimus in reducing hepatocellular carcinoma recurrence after living donor liver transplantation for patients within the UCSF criteria: re-inventing the role of mammalian target of rapamycin inhibitors, in Ann Hepatobiliary Pancreat Surg, vol. 21, n. 4, novembre 2017, pp. 205-211, DOI:10.14701/ahbps.2017.21.4.205, PMC 5736740, PMID 29264583. URL consultato il 4 marzo 2018.
  17. ^ Jeng LB, Lee SG, Soin AS, Lee WC, Suh KS, Joo DJ, Uemoto S, Joh J, Yoshizumi T, Yang HR, Song GW, Lopez P, Kochuparampil J, Sips C, Kaneko S, Levy G, Efficacy and safety of everolimus with reduced tacrolimus in living-donor liver transplant recipients: 12-month results of a randomized multicenter study, in Am. J. Transplant., dicembre 2017, DOI:10.1111/ajt.14623, PMID 29237235. URL consultato il 4 marzo 2018.

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