Flibanserin
Il Flibanserin è un agonista e antagonista dei recettori della serotonina (MSAA) indicato nel trattamento del disordine ipoattivo del desiderio sessuale (in inglese: hypoactive sexual desire disorder (HSDD)) sia nelle donne in pre-menopausa che nelle donne in menopausa. Agisce influenzando positivamente lo stato d’animo e l’umore riattivando l’impulso, la voglia e il desiderio sessuale della donna.[2]
| Flibanserin | |
|---|---|
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 | |
| Nome IUPAC | |
| 1-(2-{4-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C20H21F3N4O |
| Massa molecolare (u) | 390.40 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 643-002-2 |
| PubChem | 6918248 |
| DrugBank | DBDB04908 |
| SMILES | C1CN(CCN1CCN2C3=CC=CC=C3NC2=O)C4=CC=CC(=C4)C(F)(F)F |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | agonista e antagonista dei recettori della serotonina (MSAA) |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Metabolismo | ~11 h |
| Emivita | Circa ore |
| Escrezione | Renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Consigli P | ---[1] |
Il farmaco è stato brevettato dalla Boehringer Ingelheim tedesca (BIMT-17) e sviluppato dalla Sprout Pharmaceuticals statunitense con sede a Raleigh in Nord Carolina, con il nome di Addyi.[3]
La Sprout Pharmaceuticals è stata acquistata da Valeant Pharmaceuticals nel terzo trimestre 2015, diventandone una divisione.[4]
Flibanserin determina gravi fenomeni di ipotensione quando associato ad alcool o antifungini.[3]
Storia
modificaInizialmente sviluppato dalla Boehringer Ingelheim nella depressione,[5][6] dove non ha mostrato una significativa efficacia clinica; ha presentato invece, una certa attività sull'item clinico: Quanto è forte il desiderio sessuale? migliorandolo.[7] Infatti, le donne in pre-menopausa (circa 5 000) che avevano assunto il farmaco e coinvolte nelle sperimentazioni cliniche, riferivano incremento del desiderio sessuale in modo più accentuato rispetto a quelle che avevano assunto il placebo.[8]
L'8 ottobre del 2010, la Boehringer interrompe lo sviluppo del farmaco, per la evidente inefficacia come antidepressivo.
Partendo da questa premessa il farmaco è stato successivamente studiato dalla Sprout Pharmaceuticals statunitense nell'HSDD. Questa il 27 giugno 2013, ripresenta il dossier per la registrazione e approvazione, da parte della FDA, del flibanserin, citando ulteriori due studi di che dimostrano dell'incapacità del farmaco di interferire con la capacità di guida e di non interferisce con i processi biochimici.[9][10][11][12]
In uno studio condotto nel 2014 da ricercatori della George Washington University School of Medicine, Washington, il Flibanserin è stato somministrato per 24 settimane a 100 mg una volta al giorno al momento di coricarsi a 468 donne mentre 481 hanno avuto il placebo; si è visto che le donne trattate con Flibanserin hanno avuto benefici, solo, nel 37,6% rispetto alle donne non trattate con placebo che hanno avuto il 28.0% di benefici.[13]
Il 4 giugno 2015, la Food and Drug Administration (FDA) ha convocato il comitato consultivo scientifico per rivedere l'efficacia e la sicurezza di Flibanserin ai fini di una successiva approvazione e immissione in commercio della stessa molecola.
Il 18 agosto 2015 la FDA, con 18 esperti che hanno votato per l'inserimento del Flibanserin (raccomandando l'inserimento di opzioni di gestione del rischio oltre la normale etichettatura) e 6 esperti che hanno votato contro l'approvazione del farmaco, il flibanserin viene quindi approvato per l'uso nel miglioramento del desiderio sessuale femminile.[14][15][16][17]
Secondo una valutazione economica di Bloomberg Intelligence, Addyi potrebbe aggiungere fino a 150 milioni di dollari alle vendite di Valeant nel quarto trimestre dell'anno, con un potenziale di mercato di 1.3 miliardi di $ anno.[4]
Critiche
modificaMolte delle critiche mosse alla immissione in commercio del farmaco nascono per il prevedibile possibile uso off-label e per i rischi conseguenti alla contemporanea assunzione con l'alcool.[18]
«Il processo di bilanciamento efficacia e la sicurezza di un trattamento cronico per una condizione pericolosa per la non-vita, come la HDSS, è molto difficile in donne di qualsiasi età, ...»
Inoltre, il profilo di efficacia non sembra essere particolarmente alto,[13] e secondo alcuni ricercatori:
«... l'industria cerca di stabilire uno stato di malattia nella mente dei clinici anni prima di un lancio previsto di un farmaco ...
Il disordine da desiderio sessuale ipoattivo è un tipico esempio di una condizione medica che è stata sponsorizzata dall'industria per preparare il mercato per un trattamento specifico.»
Farmacodinamica
modificaNel 2002 è stata definita la farmacodinamica del Flibanserin.[21]
Il Flibanserin ha affinità per i recettori:[21]
| Neurotramettitore | Recettore | affinità | attività |
|---|---|---|---|
| serotonina | 5-HT(1A) (Ki = 1 nM) |
alta | agonista |
| dopamina | D(4k) (Ki = 49 nM) |
parziale | agonista |
| serotonina | 5-HT(2A) (Ki = 4–24 nM) |
alta (in vivo) | antagonista |
| serotonina | 5-HT(2B) (Ki = 89.3 nM) |
bassa | agonista |
| serotonina | 5-HT(2AC) (Ki = 88.3 nM) |
bassa | agonista |
Aumenta il firing neuronale sui nucleo del rafe dorsale, e della corteccia.[21] Potrebbe avere un potenziale effetto antipsicotico e non determina a dosi terapeutiche rilevanti gravi effetti collaterali.[21] Il flibanserin è stato descritto come un disinibitore noradrenalina-dopamina (NDDI).[22][25][27][28] Infatti, esso facilita il rilascio della noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale, attivando i recettori 5-HT(1A) in questa area del SNC.[29]
Il possibile meccanismo d'azione sull'HSDD è ben descritto da Stephen M. Stahl del Dipartimento di Psichiatria, dell'Università della California-San Diego negli USA in un articolo del 2010. Secondo il ricercatore, infatti, il Flibanserin possiede un particolare modello di modulazione neuronale. Esso, infatti, aumenta in modo persistente il livello basale di dopamina e noradrenalina. Inoltre, il farmaco riduce in modo transitorio in alcune aree cerebrali il livello di 5-HT come la corteccia prefrontale, il nucleo accumbens e l'ipotalamo, ma non agirebbe su altre are del cervello come l'ippocampo.
Dal momento che dopamina e noradrenalina hanno una funzione eccitatoria, mentre la 5-HT ha una funzione inibitoria sul desiderio sessuale e l'eccitazione, si postula che il farmaco possedendo questi meccanismi recettoriali e neuromodulatori esplichi la sua attività clinica sul desiderio sessuale in donne con HSDD.[30]
Farmacocinetica
modificaCon la somministrazione orale circa il 90 % di farmaco raggiunge il plasma in forma attiva.
Il suo volume di distribuzione è di circa 180 litri.
IL Flibanserin è metabolizzato dal citocromo P450 tramite l'isoenzima CYP3A4 ed in misura minore dall'isoenzima CYP2D6; il metabolita inattivo è il flibanserin 6, 21-disulfato.
L'escrezione del Flibanserin e dei suoi metaboliti è simile sia a livello biliare che a livello urinario.
L'emivita plasmatica è di circa 10 ore mentre per i suoi metaboliti è di circa 66 ore.
Effetti collaterali
modificaIn studi clinici, gli effetti collaterali comuni (> 10%) sono stati: le vertigini, stanchezza e nausea. Non comuni (da 1 a 10%) sono stati: insonnia, ansia, secchezza delle fauci, dolore addominale, stipsi, minzione notturna, palpitazioni e lo stress. Il rischio di sincope può essere aumentato con il Flibanserin. Analogamente, il rischio di incidenti e lesioni traumatiche, usando il Flibanserin, può essere aumentato a causa dei suoi effetti collaterali di tipo sedativo.[31]
Controindicazioni
modificaInterazioni
modificaIl Flibanserin è metabolizzato dal sistema del citocromo P450, vi è quindi un rischio reale di una potenziale interazione con inibitori e induttori di tale sistema enzimatico. Pertanto, l'uso concomitante del ketoconazolo (CYP3A4 inibitore) comporta un significativo aumento dei metaboliti del Flibaserin nel plasma, comportando ciò una minore tollerabilità dello stesso.
Un aumento significativo degli effetti collaterali con il Flibanserin si ha con l'uso concomitante di SSRI, triptani, con la pillola anticoncezionale e con l'alcool.[31]
Note
modifica- ^ Sigma Aldrich; rev. del 01.02.2011
- ^ Stahl SM, Mechanism of action of flibanserin, a multifunctional serotonin agonist and antagonist (MSAA), in hypoactive sexual desire disorder, in CNS Spectr, vol. 20, n. 1, 2015, pp. 1–6, DOI:10.1017/S1092852914000832, PMID 25659981.
- ^ a b Usa: via libera ad Addyi, primo medicinale che potenzia la libido delle donne - Rai News, su rainews.it, Rai News, 20 agosto 2015.
- ^ a b Farmaceutica: da Valeant 1 mld di dollari per 'viagra rosa', la voce degli analisti - Adnkronos, su adnkronos.com, 21 agosto 2015.
- ^ D'Aquila P, Monleon S, Borsini F, Brain P, Willner P, Anti-anhedonic actions of the novel serotonergic agent flibanserin, a potential rapidly-acting antidepressant, in European Journal of Pharmacology, vol. 340, 2–3, December 1997, pp. 121–32, DOI:10.1016/S0014-2999(97)01412-X, PMID 9537806.
- ^ Invernizzi RW, Sacchetti G, Parini S, Acconcia S, Samanin R, Flibanserin, a potential antidepressant drug, lowers 5-HT and raises dopamine and noradrenaline in the rat prefrontal cortex dialysate: role of 5-HT1A receptors, in Br J Pharmacol., vol. 139, n. 7, August 2003, pp. 1281–8, DOI:10.1038/sj.bjp.0705341, PMC 1573953, PMID 12890707.
- ^ 'American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2000.
- ^ Simon JA, Kingsberg SA, Shumel B, Hanes V, Garcia M, Sand M, Efficacy and safety of flibanserin in postmenopausal women with hypoactive sexual desire disorder: results of the SNOWDROP trial, in Menopause, vol. 21, n. 6, 2014, pp. 633–40, DOI:10.1097/GME.0000000000000134, PMID 24281236.
- ^ Sprout Pharmaceuticals resubmits flibanserin NDA for treating HSDD in pre-menopausal women, 27 giugno 2013.
- ^ FDA seeks more tests on a female Viagra, by Matthew Perrone, The Detroit Free Press, page 2A Wednesday, Feb. 12, 2014
- ^ FDA: Female sex drive drug needs more research - CNN.com
- ^ (EN) Sprout Pharmaceuticals resubmits flibanserin NDA for treating HSDD in pre-menopausal women, su news-medical.net, 27 giugno 2013.
- ^ a b Zeman FJ, Heng H, Hoogenboom ER, Kavlock RJ, Mahboob S, Cell number and size in selected organs of fetuses of rats malnourished and exposed to nitrofen, in Teratog., Carcinog. Mutagen., vol. 6, n. 4, 1986, pp. 339–47, PMID 2428123.
- ^ FDA approves first treatment for sexual desire disorder Addyi approved to treat premenopausal women, su fda.gov.
- ^ Jana Kasperkevic, FDA approves 'female Viagra' pill Flibanserin after two rejections, su The Guardian. URL consultato il 18 agosto 2015.
- ^ The Myth of "Female Viagra", su scientificamerican.com.
- ^ F.D.A. Approves Addyi, a Libido Pill for Women, su nytimes.com.
- ^ Gellad WF, Flynn KE, Alexander GC, Evaluation of Flibanserin: Science and Advocacy at the FDA, in JAMA, 2015, DOI:10.1001/jama.2015.8405, PMID 26148201.
- ^ Nappi RE, Why are there no FDA-approved treatments for female sexual dysfunction?, in Expert Opin Pharmacother, vol. 16, n. 12, 2015, pp. 1735–8, DOI:10.1517/14656566.2015.1064393, PMID 26165387.
- ^ Meixel A, Yanchar E, Fugh-Berman A, Hypoactive sexual desire disorder: inventing a disease to sell low libido, in J Med Ethics, 2015, DOI:10.1136/medethics-2014-102596, PMID 26124287.
- ^ a b c d Borsini F, Evans K, Jason K, Rohde F, Alexander B, Pollentier S, Pharmacology of flibanserin, in CNS Drug Rev, vol. 8, n. 2, 2002, pp. 117–42, PMID 12177684.
- ^ a b Roberto William Invernizzi, Giuseppina Sacchetti, Stefania Parini, Sabrina Acconcia e Rosario Samanin, Flibanserin, a potential antidepressant drug, lowers 5-HT and raises dopamine and noradrenaline in the rat prefrontal cortex dialysate: role of 5-HT1Areceptors, in British Journal of Pharmacology, vol. 139, n. 7, 2003, pp. 1281–1288, DOI:10.1038/sj.bjp.0705341, ISSN 0007-1188.
- ^ Borsini F, Giraldo E, Monferini E, Antonini G, Parenti M, Bietti G, Donetti A, BIMT 17, a 5-HT2A receptor antagonist and 5-HT1A receptor full agonist in rat cerebral cortex, in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., vol. 352, n. 3, 1995, pp. 276–82, PMID 8584042.
- ^ Stephen M. Stahl, Mechanism of action of flibanserin, a multifunctional serotonin agonist and antagonist (MSAA), in hypoactive sexual desire disorder, in CNS Spectrums, vol. 20, n. 01, 2015, pp. 1–6, DOI:10.1017/S1092852914000832, ISSN 1092-8529.
- ^ a b Stephen M. Stahl, Bernd Sommer e Kelly A. Allers, Multifunctional Pharmacology of Flibanserin: Possible Mechanism of Therapeutic Action in Hypoactive Sexual Desire Disorder, in The Journal of Sexual Medicine, vol. 8, n. 1, 2011, pp. 15–27, DOI:10.1111/j.1743-6109.2010.02032.x, ISSN 1743-6095.
- ^ Borsini F, Evans K, Jason K, Rohde F, Alexander B, Pollentier S, Pharmacology of flibanserin, in CNS Drug Rev, vol. 8, n. 2, 2002, pp. 117–42, PMID 12177684.
- ^ Scandroglio A, Monferini E, Borsini F, Ex vivo binding of flibanserin to serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors, in Pharmacol. Res., vol. 43, n. 2, 2001, pp. 179–83, DOI:10.1006/phrs.2000.0762, PMID 11243720.
- ^ Stephen M. Stahl e S. M. Stahl, Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications, Cambridge University Press, 17 marzo 2008, p. 658, ISBN 978-0-521-67376-1. URL consultato il 23 aprile 2012.
- ^ Stahl SM, Sommer B, Allers KA, Multifunctional pharmacology of flibanserin: possible mechanism of therapeutic action in hypoactive sexual desire disorder, in J Sex Med, vol. 8, n. 1, 2011, pp. 15–27, DOI:10.1111/j.1743-6109.2010.02032.x, PMID 20840530.
- ^ (EN) Stephen M. Stahl MD, Bernd Sommer PhD and Kelly A. Allers PhD,, Multifunctional Pharmacology of Flibanserin: Possible Mechanism of Therapeutic Action in Hypoactive Sexual Desire Disorder - Stahl - 2010 - The Journal of Sexual Medicine - Wiley Online Library, su onlinelibrary.wiley.com, The Journal of Sexual Medicine - Wiley Online Library. URL consultato il 20 agosto 2015.
- ^ a b Background Document for Meeting of Advisory Committee for Reproductive Health Drugs (June 18, 2010)
Voci correlate
modificaAltri progetti
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Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Flibanserin
Collegamenti esterni
modifica- (EN) A.V., Search of: flibanserin - List of 14 Results, su clinicaltrials.gov.
- Yves Aubert, Thesis, Leiden University. (Dec 11, 2012) Sex, aggression and pair-bond: a study on the serotonergic regulation of female sexual function in the marmoset monkey
- Viagra for women? (at Businessweek)
- Marazziti D, Palego L, Giromella A, Region-dependent effects of flibanserin and buspirone on adenylyl cyclase activity in the human brain, in Int. J. Neuropsychopharmacol., vol. 5, n. 2, June 2002, pp. 131–40, DOI:10.1017/S1461145702002869, PMID 12135537.
- Podhorna J, Brown RE, Flibanserin has anxiolytic effects without locomotor side effects in the infant rat ultrasonic vocalization model of anxiety, in Br J Pharmacol, vol. 130, n. 4, June 2000, pp. 739–746, DOI:10.1038/sj.bjp.0703364, PMC 1572126, PMID 10864879. URL consultato il 20 agosto 2015 (archiviato dall'url originale il 6 gennaio 2013).
- Brambilla A, Baschirotto A, Grippa N, Borsini F, Effect of flibanserin (BIMT 17), fluoxetine, 8-OH-DPAT and buspirone on serotonin synthesis in rat brain, in Eur Neuropsychopharmacol, vol. 10, n. 1, December 1999, pp. 63–7, DOI:10.1016/S0924-977X(99)00056-5, PMID 10647099.
