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Inibitori della dipeptidil-peptidasi IV

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Gli inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (inibitori della DPP-4) o gliptine, sono una classe di farmaci antidiabetici orali che possono essere utilizzati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Sitagliptin, un inibitore della DPP-4

La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale determina la secrezione di incretine (GLP-1 e GIP) che provocano, a livello pancreatico, la secrezione di insulina da parte delle beta-cellule e la contemporanea interruzione del rilascio di glucagone dalle alfa-cellule. L’effetto complessivo è ipoglicemizzante.

L’enzima che degrada le incretine è la dipeptidil-peptidasi IV (DPP-4). Gli inibitori di questo enzima, le gliptine, consentono una più lunga presenza di incretine e dunque un effetto ipoglicemizzante complessivo protratto e più intenso.[1][2][3]

Principi attivi

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Appartengono a questa classe di farmaci:

Anche per altre molecole, non classificate come farmaci, è stata dimostrata un'attività di inibizione della DPP-4:

  • la berberina, un integratore alimentare di origine vegetale, può esercitare un'azione ipoglicemizzante mediante inibizione dell'enzima[10]
  • il lupeolo, molecola presente nel mango, nell'ontano della specie "Alnus rubra" e negli estratti di tarassaco.

Meccanismo di azione

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Meccanismo d'azione degli inibitori della DDP-4

Attraverso l'inibizione della DPP-4, aumentano i livelli circolanti delle incretine GLP-1 e GIP[11][12] che a loro volta inibiscono la secrezione del glucagone, con conseguente abbassamento della glicemia, incremento della secrezione di insulina e diminuzione dello svuotamento gastrico.

Effetti avversi

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In quelli che assumono anche sulfoniluree, vi è un aumentato rischio di ipoglicemia.[13]

Effetti collaterali, tra cui rinofaringite, cefalea, nausea, insufficienza cardiaca, ipersensibilità e reazioni cutanee. La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti sta avvertendo che i medicinali per il diabete di tipo 2 come sitagliptin, saxagliptin, linagliptin e alogliptin possono causare dolori articolari che possono essere gravi e invalidanti. La FDA ha aggiunto un nuovo avvertimento su questo rischio sui bugiardini di tutti i medicinali degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Tuttavia, gli studi che hanno valutato il rischio di artrite reumatoide tra gli utilizzatori di inibitori del DPP-4 sono stati inconcludenti.[14]

Una revisione del 2014 ha rilevato un aumento del rischio di insufficienza cardiaca con saxagliptin e alogliptin, spingendo la FDA nel 2016 ad aggiungere l'avvertenze sulle etichette dei farmaci pertinenti[15].

Una meta-analisi del 2018 ha mostrato che l'uso di inibitori del DPP-4 era associato ad un aumento del rischio del 58% di sviluppare pancreatite acuta rispetto al placebo o nessun trattamento.[16]

Uno studio osservazionale del 2018 ha suggerito un elevato rischio di sviluppare una malattia infiammatoria intestinale (in particolare, colite ulcerosa), raggiungendo un picco dopo 3-4 anni di utilizzo e diminuendo dopo più di quattro anni di utilizzo.[17]

Una meta-analisi del 2018 non ha riscontrato alcun effetto favorevole degli inibitori del DPP-4 sull'infarto del miocardio o sull'ictus nei pazienti con diabete di tipo 2. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l'uso di inibitori SGLT-2 o agonisti del GLP-1 è associato a migliori esiti di mortalità rispetto agli inibitori di DPP-4.[16]

Possibile rischio di cancro

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Uno studio in vitro ha evidenziato la possibilità che questi farmaci favoriscano la trasformazione di cellule intestinali normali in cancerose.[18]

In teoria, gli inibitori della DPP-4 possono favorire lo sviluppo di alcune forme di cancro, dal momento che la DPP-4 sembra funzionare come un soppressore nello sviluppo del cancro e di tumori.[18][19][20]

La FDA degli Stati Uniti e l'Agenzia europea per i medicinali hanno intrapreso separatamente una revisione indipendente su tutti i dati clinici e preclinici relativi alla possibile associazione degli inibitori della DPP-4 con il cancro del pancreas. In una lettera congiunta al New England Journal of Medicine, le agenzie hanno dichiarato di non aver ancora raggiunto una conclusione definitiva su una possibile relazione causale.[21]

Note

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  1. ^ Christopher H. S. McIntosh, Hans-Ulrich Demuth e J. Andrew Pospisilik, Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: how do they work as new antidiabetic agents?, in Regulatory Peptides, vol. 128, n. 2, 15 giugno 2005, pp. 159–165, DOI:10.1016/j.regpep.2004.06.001. URL consultato il 27 novembre 2019.
  2. ^ Margaret T Behme, John Dupré e Thomas J McDonald, Glucagon-like peptide 1 improved glycemic control in type 1 diabetes, in BMC Endocrine Disorders, vol. 3, 10 aprile 2003, p. 3, DOI:10.1186/1472-6823-3-3. URL consultato il 27 novembre 2019.
  3. ^ (EN) Dupre J, Behme Mt, Hramiak Im, McFarlane P, Williamson Mp, Zabel P, Glucagon-like Peptide I Reduces Postprandial Glycemic Excursions in IDDM [collegamento interrotto], su Diabetes, 1995-06. URL consultato il 27 novembre 2019.
  4. ^ FDA approves new treatment for Type 2 diabetes, su fda.gov, 2 maggio 2011. URL consultato il 15 aprile 2013.
  5. ^ Scheda linagliptin sul sito dell'Agenzia europea per i medicinali (PDF), su ema.europa.eu. URL consultato l'8 ottobre 2016.
  6. ^ LG Life Science, su lgls.com. URL consultato il 15 aprile 2013 (archiviato dall'url originale il 6 settembre 2013).
  7. ^ Joanne Bronson, Amelia Black, T. G., Murali Dhar, Bruce A. Ellsworth e J. Robert Merritt, Teneligliptin (Antidiabetic). To Market, To Market, in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 48, 2012, pp. 523–524, DOI:10.1016/b978-0-12-417150-3.00028-4.
  8. ^ Merck MARIZEV Once-Weekly DPP-4 Inhibitor For Type2 Diabetes Approved In Japan, su nasdaq.com, NASDAQ, 28 settembre 2015. URL consultato il 29 settembre 2015.
  9. ^ Safety and Efficacy of Omarigliptin (MK-3102), a Novel Once-Weekly DPP-4 Inhibitor for the Treatment of Patients With Type 2 Diabetes, su care.diabetesjournals.org. URL consultato il 18 settembre 2015.
  10. ^ Ihab M. Al-Masri, Mohammad K. Mohammad e Mutasem O. Tahaa, Inhibition of dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) is one of the mechanisms explaining the hypoglycemic effect of berberine, in Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, vol. 24, n. 5, 2009, pp. 1061–6, DOI:10.1080/14756360802610761, PMID 19640223.
  11. ^ McIntosh CH, Demuth HU, Pospisilik JA, Pederson R, Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: how do they work as new antidiabetic agents?, in Regul. Pept., vol. 128, n. 2, giugno 2005, pp. 159–65, DOI:10.1016/j.regpep.2004.06.001, PMID 15780435.
  12. ^ Behme MT, Dupré J, McDonald TJ, Glucagon-like peptide 1 improved glycemic control in type 1 diabetes, in BMC Endocr Disord, vol. 3, n. 1, aprile 2003, p. 3, DOI:10.1186/1472-6823-3-3, PMC 154101, PMID 12697069.
  13. ^ Francesco Salvo, Nicholas Moore e Mickael Arnaud, Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis, in The BMJ, vol. 353, 3 maggio 2016, DOI:10.1136/bmj.i2231. URL consultato il 27 novembre 2019.
  14. ^ Niranjan Kathe, Anuj Shah e Qayyim Said, DPP-4 Inhibitor-Induced Rheumatoid Arthritis Among Diabetics: A Nested Case–Control Study, in Diabetes Therapy, vol. 9, n. 1, 2018-2, pp. 141–151, DOI:10.1007/s13300-017-0353-5. URL consultato il 27 novembre 2019.
  15. ^ http://www.pharmacypracticenews.com/Policy/Article/04-16/Diabetes-Meds-Containing-Saxagliptin-and-Alogliptin-Linked-to-Increased-HF/35964/ses=ogst, su pharmacypracticenews.com. URL consultato il 27 novembre 2019.
  16. ^ a b Sean L. Zheng, Alistair J. Roddick e Rochan Aghar-Jaffar, Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes, in JAMA, vol. 319, n. 15, 17 aprile 2018, pp. 1580–1591, DOI:10.1001/jama.2018.3024. URL consultato il 27 novembre 2019.
  17. ^ (EN) Devin Abrahami, Antonios Douros e Hui Yin, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incidence of inflammatory bowel disease among patients with type 2 diabetes: population based cohort study, in BMJ, vol. 360, 21 marzo 2018, DOI:10.1136/bmj.k872. URL consultato il 27 novembre 2019.
  18. ^ a b Masur K, Schwartz F, Entschladen F, Niggemann B, Zaenker KS, DPPIV inhibitors extend GLP-2 mediated tumour promoting effects on intestinal cancer cells, in Regul. Pept., vol. 137, n. 3, dicembre 2006, pp. 147–55, DOI:10.1016/j.regpep.2006.07.003, PMID 16908079.
  19. ^ Pro B, Dang NH, CD26/dipeptidyl peptidase IV and its role in cancer, in Histol. Histopathol., vol. 19, n. 4, ottobre 2004, pp. 1345–51, PMID 15375776.
  20. ^ Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A, Dipeptidyl peptidase inhibits malignant phenotype of prostate cancer cells by blocking basic fibroblast growth factor signaling pathway, in Cancer Res., vol. 65, n. 4, febbraio 2005, pp. 1325–34, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-1852, PMID 15735018.
  21. ^ (EN) Amy G. Egan, Eberhard Blind, Kristina Dunder, Pieter A. de Graeff, B. Timothy Hummer, Todd Bourcier, Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment, su dx.doi.org, 26 febbraio 2014. URL consultato il 27 novembre 2019.

Voci correlate

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