Mesuximide
La mesuximide è un farmaco antiepilettico di tipo succinimidico con proprietà simili a quelle della etosuccimide. Il farmaco possiede anche una certa efficacia nel controllo delle crisi parziali complesse. Si ritiene che l'attività anticonvulsivante della mesuximide sia dovuta al suo metabolita principale, la N-desmetilmesuximide.
| Mesuximide | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| (RS)-1,3-dimetil-3-fenil-pirrolidin-2,5-dione | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C12H13NO2 |
| Massa molecolare (u) | 203,237 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 201-026-7 |
| Codice ATC | N03 |
| PubChem | 6476 |
| DrugBank | DBDB05246 |
| SMILES | CC1(CC(=O)N(C1=O)C)C2=CC=CC=C2 |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Metabolismo | Epatico (demetilazione e glucuronidazione) |
| Emivita | 1,4–2,6 ore (mesuximide) 28–38 ore (metaboliti attivi) |
| Escrezione | Renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
Farmacocinetica
modificaDopo somministrazione orale la mesuximide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti ed organi e il picco delle concentrazioni plasmatiche è raggiunto in circa 3 ore dalla assunzione.[1] La emivita plasmatica della mesuximide è di poco inferiore alle 3 ore. Nell'organismo il farmaco viene metabolizzato principalmente a 2-metil-2-fenilsuccinimide. Questo metabolita è attivo ed ha una emivita di 15 ore, pertanto decisamente più lunga rispetto alla mesuximide.[2][3] Il farmaco è metabolizzato estensivamente e solo una piccola percentuale (meno dell'1%) della dose somministrata è escreta come tale con le urine; i metaboliti urinari principali sono i 4-idrossifenil-derivati.[4] [5] Nel corso di somministrazione cronica la mesuximide aumenta la propria velocità di metabolismo e la sua emivita può ridursi fino ad un quarto dei valori iniziali.
Tossicità
modificaNel topo il valore della DL50 è di 1,55 g/kg per os. Nell'uomo la dose minima letale è di 5 grammi. Gli effetti tossici si registrano a partire da concentrazioni plasmatiche di N-desmetilmesuximide superiori a 40 µg/ml.[6]
Usi clinici
modificaLa mesuximide è indicata nei soggetti epilettici[7] ed in particolare per il trattamento del piccolo male.[8] Il farmaco è generalmente considerato un antiepilettico di seconda scelta. La sua somministrazione è quindi riservata, di norma, ai soggetti che non hanno risposto a terapie con altri antiepilettici.[9][10][11]
Dosi terapeutiche
modificaLa dose iniziale usuale di mesuximide è di 300 mg/die per via orale (dose singola). Questa può essere aumentata di 300 mg ad intervalli di 7 o 14 giorni, secondo la risposta del paziente, sino al raggiungimento di una dose ottimale. La dose massima giornaliera suggerita è di 1,2 g in somministrazioni refratte.
Effetti collaterali ed indesiderati
modificaGli effetti collaterali più comunemente associati alla mesuximide sono: nausea, vomito, perdita di peso e anoressia, singhiozzo, dolore epigastrico o addominale, diarrea, stipsi. A livello del sistema nervoso gli effetti che si registrano con maggiore frequenza comprendono atassia, vertigini e sedazione che nei casi di grave intossicazione può giungere fino al coma.[12] Con frequenza inferiore sono segnalati irritabilità e nervosismo, cefalea, fotofobia, visione offuscata, singhiozzo, insonnia. Con minore frequenza si possono manifestare anche altri effetti indesiderati quali instabilità, comportamento ipocondriaco, aggressività, confusione mentale, depressione. In letteratura sono segnalate anche modificazioni del quadro ematologico, ed in particolare eosinofilia, leucopenia, pancitopenia, monocitosi. In alcuni pazienti si sono registrate affezioni cutanee, tra cui orticaria, rash pruriginosi, lupus eritematoso, sindrome di Stevens-Johnson nonché alterazioni genito-urinari (proteinuria, ematuria microscopica) ed epatotossicità, nefrotossicità.[13]
Interazioni
modificaLa mesuximide somministrata in concomitanza con il fenobarbital ne comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche nell'ordine del 40%. Allo stesso modo la co-somministrazione con fenitoina determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche nell'ordine dell'80%.[14] Le concentrazioni di acido valproico vengono invece ridotte.[15]
Note
modifica- ^ JM. Strong, T. Abe; EL. Gibbs; AJ. Atkinson, Plasma levels of methsuximide and N-desmethylmethsuximide during methsuximide therapy, in Neurology, vol. 24, n. 3, marzo 1974, pp. 250-5, PMID 4855951.
- ^ IA. Muni, CH. Altshuler; JC. Neicheril, Identification of a blood metabolite of methsuximide by GLC-mass spectrometry, in J Pharm Sci, vol. 62, n. 11, novembre 1973, pp. 1820-3, PMID 4758080.
- ^ MR. Dobrinska, PG. Welling, Pharmacokinetics of methsuximide and a major metabolite in dogs, in J Pharm Sci, vol. 66, n. 5, maggio 1977, pp. 688-92, PMID 577506.
- ^ PJ. Nicholls, TC. Orton, Absorption, distribution and excretion of methsuximide in male rats, in Br J Pharmacol, vol. 43, n. 2, Oct 1971, pp. 459P-460P, PMID 5158235.
- ^ KH. Dudley, DL. Bius; CD. Waldrop, Urinary metabolites of N-methyl-alpha-methyl-alpha-phenysuccinimide (methsuximide) in the dog, in Drug Metab Dispos, vol. 2, n. 2, pp. 113-22, PMID 4150991.
- ^ G. CHEN, JK. WESTON; AC. BRATTON, Anticonvulsant activity and toxicity of phensuximide, methsuximide and ethosuximide., in Epilepsia, vol. 4, Mar 1963, pp. 66-76, PMID 14020499.
- ^ E. Stenzel, HE. Boenigk; B. Rambeck, Methsuximide in the treatment of epilepsies (author's transl), in Nervenarzt, vol. 48, n. 7, luglio 1977, pp. 377-82, PMID 578567.
- ^ EG. FRENCH, J. REY-BELLET; WG. LENNOX, Methsuximide in psychomotor and petit-mal seizures, in N Engl J Med, vol. 258, n. 18, maggio 1958, pp. 892-4, DOI:10.1056/NEJM195805012581807, PMID 13541681.
- ^ MB. Tennison, RS. Greenwood; MV. Miles, Methsuximide for intractable childhood seizures, in Pediatrics, vol. 87, n. 2, febbraio 1991, pp. 186-9, PMID 1987529.
- ^ BJ. Wilder, RA. Buchanan, Methsuximide for refractory complex partial seizures, in Neurology, vol. 31, n. 6, giugno 1981, pp. 741-4, PMID 6894634.
- ^ M. Sigler, HM. Strassburg; HE. Boenigk, Effective and safe but forgotten: methsuximide in intractable epilepsies in childhood, in Seizure, vol. 10, n. 2, marzo 2001, pp. 120-4, DOI:10.1053/seiz.2000.0467, PMID 11407955.
- ^ SB. Karch, Methsuximide overdose. Delayed onset of profound coma, in JAMA, vol. 223, n. 13, marzo 1973, pp. 1463-5, PMID 4740029.
- ^ TR. Browne, RG. Feldman; RA. Buchanan; NC. Allen; L. Fawcett-Vickers; GK. Szabo; GF. Mattson; SE. Norman; DJ. Greenblatt, Methsuximide for complex partial seizures: efficacy, toxicity, clinical pharmacology, and drug interactions., in Neurology, vol. 33, n. 4, aprile 1983, pp. 414-8, PMID 6403891.
- ^ B. Rambeck, Pharmacological interactions of mesuximide with phenobarbital and phenytoin in hospitalized epileptic patients, in Epilepsia, vol. 20, n. 2, Apr 1979, pp. 147-56, PMID 110583.
- ^ FM. Besag, DJ. Berry; M. Vasey, Methsuximide reduces valproic acid serum levels, in Ther Drug Monit, vol. 23, n. 6, dicembre 2001, pp. 694-7, PMID 11802106.
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