Metolazone

Metolazone
Nome IUPAC
	7-cloro-2-metil-3-(2-metilfenil)-4-oxo-1,2-diidroquinazolina-6-sulfonamide
Nomi alternativi
	Diulo, Microx, Mykrox, Zaroxolyn
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C16H16ClN3O3S
Massa molecolare (u)	365,8 g/mol
Numero CAS	17560-51-9
Numero EINECS	241-539-3
Codice ATC	C03BA08
PubChem	4170
DrugBank	DBDB00524
SMILES	CC1NC2=CC(=C(C=C2C(=O)N1C3=CC=CC=C3C)S(=O)(=O)N)Cl
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K	9,72
Solubilità in acqua	60,3mg/L a 25 °C
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua	4,1
Temperatura di fusione	253-259 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	diuretici
Modalità di; somministrazione	orale
Dati farmacocinetici
Emivita	14 ore
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)	LD50 orale (ratto e topo) = >5 mg/kg LD50 intraperitoneale (ratto) = >5 mg/kg LD50 intraperitoneale (topo) = >1.500 mg/kg LD50 sottocutaneo (ratto e topo) = >5 mg/kg
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
Frasi H	H315, H319, H335
Consigli P	P261, P264, P264+P265, P271, P280, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338, P319, P321, P332+P317, P337+P317, P362+P364, P403+P233, P405 e P501

Il metolazone è un composto chimico di formula ${\ce {C16H16ClN3O3S}}$ che in condizioni normali si presenta come un solido cristallino inodore e insapore.^[3] Il composto considerante dopante e pertanto vietato.^[4]

Struttura e caratteristiche fisiche

Il composto è una chinazolina formata da 1,2,3,4-tetraidrochinazolin-4-one che presenta quattro sostituenti: metil in posizione 2, 2-tolil in posizione 3, sulfamil in posizione 6 e cloro in posizione 7.^[3] Esso presenta le seguenti caratteristiche:^[3]

2 donatori di legami a idrogeno
5 accettori di legami a idrogeno
2 legami che possono ruotare
massa monoisotopica = 365,0600902 g/mol
area polare = 101 Å²
sezione d'urto trasversale = 181.2 Å² [M+H]⁺
24 atomi pesanti
un elemento stereogenico

Il composto risulta inoltre sensibile alla luce.^[5]

Reattività e caratteristiche chimiche

Spettri analitici

Sono disponibili i seguenti spettri del composto:^[3]

spettro GC-MS: tre picchi a 350, 352 e 259 m/z
spettro MS-MS: 5 picchi principali a 259, 366, 261, 260 e 368 m/z
spettro LC-MS: 5 picchi principali a 259, 366, 261, 260 e 368 m/z
spettro ATR-IR: tre picchi principali a ravvicinati a 570, 510 e 630 cm^-1
spettro Raman: un picco principale a 715 cm^-1

Farmacologia e tossicologia

Farmacocinetica

Il composto viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale con il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima dopo 1,5 ore.^[6]

Il volume di distribuzione varia tra 108,7± 21,3 L e 126,3 ± 53,4 L, raggiungendo una percentuale di legame con le proteine plasmatiche pari al 95%.^[7]

Il composto è sottoposto alla circolazione enteroepatica.^[8]

Viene eliminato mediante le urine e ha un'emivita di 6 - 8 ore.^[6]

Farmacodinamica

Il composto agisce inibendo il trasporto attraverso l'epitelio dei tubuli renali, specialmente quelli distali, diminuendo il riassorbimento del sodio e aumentando l'escrezione di sodio, cloruro e acqua.^[6]

Effetti del composto e usi clinici

Appartiene alla classe dei diuretici tiazidici che aumenta la produzione di urina da parte dei reni e previene il riassorbimento dell'acqua.^[9] Viene utilizzato per il trattamento dell'ipertensione da solo o, nelle forme più gravi, associato ad altri medicinali antiipertensivi. Risulta inoltre indicato per la ritenzione idrico-salina. Il composto è in grado di attraversare la placenta ed è presente nel latte materno.^[4]

Esso ha effetti su:^[3]^[10]

la carbonato deidratasi 1 (CA1), 2 (CA2), 3 (CA3), 4 (CA4), 5A (CA5A), 5B (CA5B), 6 (CA6), 7 (CA7), 9 (CA9), 12 (CA12), 13 (CAr13) e 14 (CA14)
le proteine SLC12A1 e SLC12A3
l'idrossisteroid 17-β deidrogenasi 10 (HSD17B10)
il recettore NR1I2
il citocromo CYP3A4
le proteine codificate dai geni HLA-B e HLA-DQB2

Tossicologia

Sono disponibili le dosi tossiche minime per l'uomo:

TDLO (uomo) = 2 mg/kg/2W-I -> effetto: vasocostrizione^[11]
TDLO (donna) = 150 μg/kg -> effetto: anestetico generale, convulsioni, epilessia, spasticità

Controindicazioni ed effetti collaterali

Il medicinale è controindicato in pazienti con:^[4]

Tra gli effetti collaterali troviamo:^[4]

comuni
- cefalea
- anoressia
- vomito
- disturbi addominali
- crampi muscolari
- vertigini
- iperuricemia
- iperazotemia
rari
- leucopenia
- anemia aplastica
- piastrinopenia
- attacchi di gotta
- sonnolenza
- parestesia
- agitazione
- difficoltà a prendere sonno
- sincope
- annebbiamenti della vista
- palpitazioni
- dolori al torace
- ipotensione ortostatica
- ipovolemia
- trombosi venosa
- stitichezza
- secchezza della bocca
- nausea
- produzione di gas
- peso allo stomaco
- pancreatite
- colestasi intraepatica
- epatite
- esantemi
- alcalosi ipocloremica
- glicosuria
- iperglicemia
- orticaria
- porpora trombotica trombocitopenica
- angiopatia necrotizzante
- brividi

Interazioni

Interagisce con moltissimi farmaci e se assunto con il cibo si riduce l'irritazione, ma si riduce l'assorbimento.^[3]^[6] L'alcol può aumentare gli effetti del farmaco sulla pressione sanguigna.^[4]

Note

^ The Merck Index. 9th ed. Rahway, New Jersey: Merck & Co., Inc., 1976., p. 802
^ Osol, A. and J.E. Hoover, et al. (eds.). Remington's Pharmaceutical Sciences. 15th ed. Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Co., 1975., p. 873
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f (EN) PubChem, Metolazone, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ ^a ^b ^c ^d ^e AIFA, Zaroxolyn 5 mg compresse - Foglio illustrativo. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ Remington's pharmaceutical sciences. XIII ed. Editor-in-Chief Eric W. Martin. Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1965. xii + 1954 pp. 21 × 29 cm. Price $23.50, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 55, n. 9, 1966-09, pp. 993, DOI:10.1002/jps.2600550934. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ ^a ^b ^c ^d Gretchen Bond, Ghufran Adnan e Anterpreet Dua, Metolazone, StatPearls Publishing, 2024. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ Kyunghee Yang, Kathleen Köck e Alexander Sedykh, An updated review on drug-induced cholestasis: Mechanisms and investigation of physicochemical properties and pharmacokinetic parameters, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 102, n. 9, 2013-09, pp. 3037–3057, DOI:10.1002/jps.23584. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ Monimoy Banerjee e Taosheng Chen, Thiazide-like diuretic drug metolazone activates human pregnane X receptor to induce cytochrome 3A4 and multidrug-resistance protein 1, in Biochemical Pharmacology, vol. 92, n. 2, 2014-11, pp. 389–402, DOI:10.1016/j.bcp.2014.08.025. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ (EN) PubChem, Metolazone Action Pathway, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ (EN) Claudia Temperini, Alessandro Cecchi e Andrea Scozzafava, Carbonic anhydrase inhibitors. Interaction of indapamide and related diuretics with 12 mammalian isozymes and X-ray crystallographic studies for the indapamide–isozyme II adduct, in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 18, n. 8, 2008-04, pp. 2567–2573, DOI:10.1016/j.bmcl.2008.03.051. URL consultato il 17 giugno 2024.
^ N H Cox e P Hodkin, Vasculitis due to metolazone, in Postgraduate Medical Journal, vol. 67, n. 791, 1º settembre 1991, p. 860, DOI:10.1136/pgmj.67.791.860. URL consultato il 17 giugno 2024.

Bibliografia

British national formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.
Lusofarmaco, Farmabank 2006, Salerno, momento medico, 2005.

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Portale Chimica

Portale Medicina

[1] The Merck Index. 9th ed. Rahway, New Jersey: Merck & Co., Inc., 1976., p. 802

[2] Osol, A. and J.E. Hoover, et al. (eds.). Remington's Pharmaceutical Sciences. 15th ed. Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Co., 1975., p. 873

[:0-3] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f (EN) PubChem, Metolazone, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 17 giugno 2024.

[:1-4] AIFA, Zaroxolyn 5 mg compresse - Foglio illustrativo. URL consultato il 17 giugno 2024.

[5] Remington's pharmaceutical sciences. XIII ed. Editor-in-Chief Eric W. Martin. Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1965. xii + 1954 pp. 21 × 29 cm. Price $23.50, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 55, n. 9, 1966-09, pp. 993, DOI:10.1002/jps.2600550934. URL consultato il 17 giugno 2024.

[:2-6] Gretchen Bond, Ghufran Adnan e Anterpreet Dua, Metolazone, StatPearls Publishing, 2024. URL consultato il 17 giugno 2024.

[7] Kyunghee Yang, Kathleen Köck e Alexander Sedykh, An updated review on drug-induced cholestasis: Mechanisms and investigation of physicochemical properties and pharmacokinetic parameters, in Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 102, n. 9, 2013-09, pp. 3037–3057, DOI:10.1002/jps.23584. URL consultato il 17 giugno 2024.

[8] Monimoy Banerjee e Taosheng Chen, Thiazide-like diuretic drug metolazone activates human pregnane X receptor to induce cytochrome 3A4 and multidrug-resistance protein 1, in Biochemical Pharmacology, vol. 92, n. 2, 2014-11, pp. 389–402, DOI:10.1016/j.bcp.2014.08.025. URL consultato il 17 giugno 2024.

[9] (EN) PubChem, Metolazone Action Pathway, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 17 giugno 2024.

[10] (EN) Claudia Temperini, Alessandro Cecchi e Andrea Scozzafava, Carbonic anhydrase inhibitors. Interaction of indapamide and related diuretics with 12 mammalian isozymes and X-ray crystallographic studies for the indapamide–isozyme II adduct, in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 18, n. 8, 2008-04, pp. 2567–2573, DOI:10.1016/j.bmcl.2008.03.051. URL consultato il 17 giugno 2024.

[11] N H Cox e P Hodkin, Vasculitis due to metolazone, in Postgraduate Medical Journal, vol. 67, n. 791, 1º settembre 1991, p. 860, DOI:10.1136/pgmj.67.791.860. URL consultato il 17 giugno 2024.

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