NF-κB
L'NF-κB ("nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells") è un complesso proteico funzionante come fattore di trascrizione. NF-κB si può trovare in tutti i tipi di cellule ed è coinvolto in tutte le reazioni delle cellule agli stimoli, quali stress, citochine, radicali liberi, irradiazione con ultravioletti e attacco proveniente dagli antigeni dei batteri o virus.[1] NF-κB gioca un ruolo chiave nella regolazione della risposta immunitaria alle infezioni e sue disfunzioni sono state collegate al cancro (come il mieloma multiplo), ai processi infiammatori, alle patologie autoimmuni, agli shock settici, alle infezioni virali e alle malattie del sistema immunitario. L'NF-κB è considerato coinvolto anche nei processi di plasticità sinaptica e memoria.[2]
Meccanismo di azione
modificaNell'esempio della figura seguente, l'eterodimero NF-κB è costituito dalle proteine Rel e p50. Quando è in uno stato inattivato, l'NF-κB si trova nel citosol, legato ad una proteina inibitoria IκB (in questo caso IκBα). Attraverso l'intermediazione dei recettori integrali della membrana, una varietà di segnali extracellulari può attivare l'enzima IκB kinase (IKK).
L'IKK a sua volta fosforila la proteina IκBα portando alla sua ubiquitinazione e degradazione nel proteasoma. In questo modo NF-κB viene reso disponibile.
L'NF-κB attivato è in seguito traslocato nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del DNA denominate response elements (RE). Il complesso DNA/NF-κB poi richiama altre proteine quali i coattivatori e l'RNA polimerasi che trascrive il DNA in mRNA, il quale, infine, è esportato nel citosol e tradotto in proteina. Ciò porta ad un cambiamento delle funzioni della cellula, come ad esempio la produzione di citochine pro-infiammatorie.
NF-κB attiva la trascrizione anche del mRNA codificante per la sua subunità inibitrice IκB, generando quindi un circuito a retroazione negativa.
Storia
modificaL'NF-κB è stato scoperto nel laboratorio di David Baltimore Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 1975. La scoperta è avvenuta studiando l'interazione con una sequenza di 11 coppie di basi di immunoglobuline a catena leggera in cellule B.[3]
Struttura
modificaTutte le proteine appartenenti alla famiglia NF-κB condividono un dominio RHD (Rel homology domain) nella loro porzione N-terminale. I membri di una sottofamiglia delle proteine NF-κB, RelA, RelB e c-Rel, presentano un dominio di transattivazione posto nel loro C-terminale. Al contrario, le proteine NF-κB1 e NF-κB2 sono sintetizzate come precursori grandi, p105 e p100, che subiscono trasformazioni per generare le subunità mature di NF-κB, p50 e p52, rispettivamente, prive di dominio di transattivazione. Il processamento di p105 e p100 è mediato dall'ubiquitina e dal conseguente intervento del proteasoma e comporta la degradazione selettiva del loro dominio C-terminale contenente ripetizioni di anchirina. RelA, RelB e c-Rel, sono indicate come "proteine Rel" e sono costituite dal dominio di omologia Rel e (a differenza di NF-κB1 e NF κB2) da almeno un dominio di transattivazione. Sono stati frequentemente osservati dimeri di NF-κB, solitamente costituiti da una combinazione di una proteina non-Rel (NF-κB1, o NF-κB2) e una proteina Rel (ad esempio l'eterodimero p50/RelA). Tali eterodimeri hanno un effetto attivante dovuto al dominio di transattivazione offerto dalle Rel, mentre dimeri costituiti esclusivamente da proteine non-Rel hanno un'attività prevalentemente inibitoria.
Classificazione
modificaLe proteine della famiglia del NF-κB sono strutturalmente omologhe alle onco-proteine virali v-Rel, per questo nella loro classificazione si parla delle proteine: NF-κB/Rel. Esistono nei mammiferi cinque proteine della famiglia del NF-κB:
| Classe | Proteìna | Alias | Gene |
|---|---|---|---|
| I | NF-κB1 | p105 → p50 | NFKB1[4] |
| NF-κB2 | p100 → p52 | NFKB2[5] | |
| II | RelA | p65 | RELA[6] |
| RelB | RELB[7] | ||
| c-Rel | REL[8] |
Attività
modificaAttivazione
modificaIl fattore NF-κB è attivato dal TNF e dalle interleuchine IL-1 ed IL-17, oltre che dal riconoscimento dell'antigene da parte dei linfociti.
Inibizione
modificaInibitori dell'attività del NF-κB
modificaLa partenolide è un inibitore dell'attività di NF-κB, tale composto naturale viene estratto dalla pianta Tanacetum parthenium[9].
Target farmacologico
modificaL'attivazione aberrante dell'NF-κB è frequentemente osservata in molte forme tumorali, al contrario la sua soppressione limita la proliferazione delle cellule tumorali. Inoltre, l'NF-κB svolge un ruolo chiave nella risposta infiammatoria. Perciò i metodi di inibizione di NF-κB sono suggeriti come potenziale applicazione terapeutica nei tumori e nelle malattie infiammatorie.[10][11]
La scoperta che l'attivazione dell'NF-κB nella traslocazione nucleare può essere separato dall'aumento dello stress ossidativo[12] dà un'importante indicazione per lo sviluppo di strategie terapeutiche rivolte all'inibizione dell'NF-κB.
Un nuovo farmaco chiamato denosumab è capace di aumentare la densità minerale ossea e ridurre i tassi di frattura in molti sottogruppi di pazienti inibendo la RANKL. La RANKL agisce attraverso il suo recettore RANK, che a sua volta promuove l'NF-κB,[13] la RANKL funziona normalmente, consentendo la differenziazione degli osteoclasti dai monociti.
Disulfiram, olmesartan e i ditiocarbammati possono inibire il fattore nucleare-κB (NF-κB) e la sua cascata di segnalazione.[14]
I presunti effetti antinfiammatori dell'anatabina sono il risultato della modulazione dell'attività di NF-κB.[15]
Note
modifica- ^ TD. Gilmore, The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction., in Oncogene, vol. 18, n. 49, novembre 1999, pp. 6842-4, DOI:10.1038/sj.onc.1203237, PMID 10602459.
- ^ BC. Albensi, MP. Mattson, Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity., in Synapse, vol. 35, n. 2, febbraio 2000, pp. 151-9, DOI:10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2151::AID-SYN83.0.CO;2-P, PMID 10611641.
- ^ R. Sen, D. Baltimore, Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences., in Cell, vol. 46, n. 5, agosto 1986, pp. 705-16, DOI:10.1016/0092-8674(86)90346-6, PMID 3091258.
- ^ (EN) NFKB1 nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1 [Homo sapiens] - Gene - NCBI, su ncbi.nlm.nih.gov.
- ^ (EN) NFKB2 nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 2 (p49/p100) [Homo sapiens] - Gene - NCBI, su ncbi.nlm.nih.gov.
- ^ (EN) S. P. Hehner, T. G. Hofmann, W. Dröge and M. Lienhard Schmitz, The Antiinflammatory Sesquiterpene Lactone Parthenolide Inhibits NF-κB by Targeting the IκB Kinase Complex, in The Journal of Immunology, vol. 163, n. 10, 1999, pp. 5617-5623. PDF
- ^ Garg A, Aggarwal BB, Nuclear transcription factor-kappaB as a target for cancer drug development, in Leukemia, vol. 16, n. 6, giugno 2002, pp. 1053–68, DOI:10.1038/sj.leu.2402482, PMID 12040437.
- ^ Sethi G, Sung B, Aggarwal BB, Nuclear factor-kappaB activation: from bench to bedside, in Exp. Biol. Med. (Maywood), vol. 233, n. 1, gennaio 2008, pp. 21–31, DOI:10.3181/0707-MR-196, PMID 18156302.
- ^ Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR, Nuclear factor-κB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation, in Blood, vol. 94, n. 6, settembre 1999, pp. 1878–89, PMID 10477716. URL consultato il 24 aprile 2012 (archiviato dall'url originale il 12 settembre 2019).
- ^ Hamdy NA, Denosumab: RANKL inhibition in the management of bone loss, in Drugs Today (Barc)., vol. 44, n. 1, 2008, pp. 7–21, DOI:10.1358/dot.2008.44.1.1178467, PMID 18301800.
- ^ Cvek B, Dvorak Z, Targeting of nuclear factor-κB and proteasome by dithiocarbamate complexes with metals, in Curr. Pharm. Des., vol. 13, n. 30, 2007, pp. 3155–67, DOI:10.2174/138161207782110390, PMID 17979756.
- ^ Role of RCP006 as an anti-inflammatory agent, su rfdn.org, Roskamp Institute. URL consultato il 6 settembre 2011 (archiviato dall'url originale il 23 ottobre 2011).
Bibliografia
modifica- Michael Karin, NF-κB in Health and Disease, Springer, 5 maggio 2011, ISBN 978-3-642-16016-5.
Altri progetti
modifica
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su NF-κB
Collegamenti esterni
modifica- www.nature.com Animazione dei meccanismi molecolari dell'infiammazione correlati al NF-κB, su nature.com.
| Controllo di autorità | LCCN (EN) sh00001784 · J9U (EN, HE) 987007285402905171 |
|---|