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Recettore dell'interleuchina-13

Recettori dell'IL-13

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L'IL-13 è una citochina effettrice che condivide parzialmente le vie di segnalazione con IL-4 a causa dell'utilizzo di un sistema di recettore comune (IL-4 recettore di tipo II). Un sistema recettoriale "privato", che lega specificamente l'IL13 con un'alta affinità, sembra utilizzare diverse vie di segnalazione ed è sempre più studiato per il suo interesse come nuovo potenziale fattore prognostico, biomarker o bersaglio terapeutico in diversi tipi di cancro.[1][2][3][4]

Il recettore "condiviso" IL-4 / IL-13

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interleukin 13 receptor, alpha 1
Gene
HUGOIL13RA1 IL-13Ra, NR4, CD213a1
Entrez3597
LocusChr. X q24
Proteina
OMIM300119
UniProtP78552
interleukin 13 receptor, alpha 2
Gene
HUGOIL13RA2 IL-13R, IL13BP, CD213a2
Entrez3598
LocusChr. X q13.1-q28
Proteina
OMIM300130
UniProtQ14627

IL-13 utilizza il recettore per IL-4 di tipo II (IL-4RII), un complesso formato da una catena IL-4Rα e una catena IL-13Rα1. Inizialmente il ligando, IL-4 o IL-13, si legano rispettivamente alla catena IL-4Rα e IL-13Rα1; successivamente, anche una catena secondaria (IL-13Rα1 e IL-4Rα) si legherà, formando l'IL-4RII completo. Il complesso IL-4 / IL-4Rα, tuttavia, può anche legare una catena secondaria diversa, l'IL-2Rγc, formando il recettore IL-4 tipo I (IL-4RI).[5]. Nelle cellule non ematopoietiche, IL-2Rγc è scarsamente espresso, mentre IL-13Rα1 è scarsamente espresso nei linfociti ma abbondantemente in tutte le cellule non ematopoietiche; le cellule mieloidi esprimono entrambe in una certa misura. Questa diversa distribuzione delle catene secondarie rende ragione della distribuzione differenziale dei recettori assemblati, essendo IL-4RI prevalentemente espresso nei linfociti e IL-4RII prevalentemente nelle cellule non ematopoietiche. Di conseguenza, solo IL-4, attraverso IL-4R1, è in grado di modulare la funzione dei linfociti inducendo polarizzazione Th2 e IgG1 / IgE switching delle cellule B, mentre IL-13 agisce principalmente su cellule mieloidi e cellule non ematopoietiche, avendo forte effetti sulla produzione di muco, contrazione della muscolatura liscia, permeabilizzazione dell'epitelio (es. asma allergico)[6]. Dopo il completo assemblaggio, i cambiamenti conformazionali nelle code dell ' IL-4RI o IL-4RII portano alla segnalazione intracellulare, a partire dalla fosforilazione (auto e cross) delle chinasi Jak associate (Jak3 per IL-2Rγc, Jak1 per IL-4Rα, Jak2 e Tyk2 per IL-13Rα1)[7] e seguito dalla fosforilazione dei domini intracellulari di IL-4Rα in critici residui Y che vengono quindi attivati per formare i siti di docking per molecole di segnalazione a valle dotate di domini SH.[8]. Mentre i siti di docking in IL-4R1 (e di conseguenza IL-4) sono in grado di attivare efficientemente sia le molecole di segnalazione STAT6 che IRS2, IL-4RII (e di conseguenza IL-13) attiva solo STAT6.[9] Le molecole STAT6 attivate formano dei dimeri che traslocano nel nucleo per legare i responsive elements (per esempio il promotore CD23 nelle cellule B[10], o l'enhancer di arginase1 nei macrofagi[11]) L'affinità di legame di IL-4 per IL-4Rα è molto più alta che di IL-13 per IL-13Rα1, quindi IL-4 avrebbe maggiore disponibilità di recettore IL4R2 a parità di concentrazione.[12]

Il recettore IL-13 "privato"

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interleukin 4 receptor
Gene
HUGOIL4R IL4RA; CD124
Entrez3566
LocusChr. 16 p12.1-11.2
Proteina
OMIM147781
UniProtQ9H186

Oltre alla catena IL-13Rα1, che funziona in congiunzione con IL-4Rα, IL-13 può legarsi con un'affinità molto maggiore alla catena IL-13Rα2. IL-13Rα2 presenta un'omologia del 35% con IL-13Rα1 ed è espresso principalmente nelle cellule strutturali (ma è stato anche identificato nei fibroblasti e, solo nei topi, in forma solubile). Presenta una straordinaria affinità con IL-13, ma non forma complessi con nessuna catena secondaria.[12] A causa dell'apparente mancanza di dominio di segnalazione e della coda corta, è stato inizialmente pensato non avesse alcuna attività di segnalazione, e considerato recettore "decoy", cioè la sua funzione sarebbe semplicemente consistita nel competere per IL-13 e neutralizzarne quindi l'effetto. Effettivamente, è stato dimostrato che IL-13Rα2 blocca il segnale STAT6 pilotato da IL-13 legando IL-13 con alta affinità, tuttavia un blocco parziale si verifica anche al segnale STAT6 pilotato da IL-4, presumibilmente a causa del dominio citoplasmatico che potrebbe interferire con l'assemblaggio di IL-4 / IL-4Rα con una catena secondaria.[13][14] Tuttavia, crescenti evidenze si stanno accumulando intorno all'idea che IL-13Rα2 è ben più di un "decoy". La segnalazione di IL-13 attraverso IL-13Rα2 e la produzione di TGF-β, guidata da AP1, è stata inizialmente dimostrata nei monociti e quindi confermata nei modelli murini.[15][16]. Secondo questi studi, IL-13, attraverso la sovraespres

sione (TNF-α indotta) di IL-13Rα2 sarebbe in grado di attivare la segnalazione AP-1 e la produzione di TGF-β, determinando effetti pro-fibrotici. Alcuni lavori recenti stanno dimostrando come un ampio spettro di segnali possa essere effettivamente attivato da questo recettore (ad es. WNT / β-Catenina, MAPK / ERK, AKT / PKB, Src / FAK, PIP3K) in ambienti normali o patologici. Come IL-13Rα2 possa superare la limitazione di una coda corta di 17 aminoacidi priva di qualsiasi motivo di segnalazione, non è ancora chiarito ma è stato dimostrato che, almeno in alcuni casi, l'associazione con altri recettori o adattatori di segnalazione può risultare determinante.[17][18]

Note

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  1. ^ Bart Thaci, Christine E. Brown, Emanuela Binello, Katherine Werbaneth, Prakash Sampath, and Sadhak Sengupta. Significance of interleukin-13 receptor alpha 2–targeted glioblastoma therapy. Neuro-Oncology 16(10), 1304–1312, 2014 doi:10.1093/neuonc/nou045 Advance Access date 10 April 2014
  2. ^ Suzuki A et al. Targeting of IL-4 and IL-13 receptors for cancer therapy. Cytokine (2015), https://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2015.05.026
  3. ^ Mian Xie1, Xiao-jun Wu, Jin-jun Zhang, Chao-sheng He. IL-13 receptor α2 is a negative prognostic factor in human lung cancer and stimulates lung cancer growth in mice. Oncotarget, Vol6, N.32
  4. ^ Chao Lin et al. Interleukin-13 receptor α2 is associated with poor prognosis in patients with gastric cancer after gastrectomy. Oncotarget, Vol7, N.31
  5. ^ Nelms K, Keegan AD, Zamorano J, Ryan JJ, Paul WE. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions. Annu Rev Immunol (1999)17:701–38. doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.701)
  6. ^ Wills-Karp M, Luyimbazi J, Xu X, Schofield B, Neben TY, Karp CL, et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science (1998) 282:2258–61. doi:10.1126/science.282.5397.2258)
  7. ^ Junttila IS (2018) Tuning the Cytokine Responses: An Update on Interleukin (IL)-4 and IL-13 Receptor Complexes. Front. Immunol. 9:888. doi: 10.3389/fimmu.2018.00888
  8. ^ Nelms K, Keegan AD, Zamorano J, Ryan JJ, Paul WE. The IL-4 receptor: signalling mechanisms and biologic functions. Annu Rev Immunol (1999)17:701–38. doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.701)
  9. ^ Heller NM, Qi X, Junttila IS, Shirey KA, Vogel SN, Paul WE, et al. Type I IL-4Rs selectively activate IRS-2 to induce target gene expression in macrophages. Sci Signal (2008) 1:ra17. doi:10.1126/scisignal.1164795
  10. ^ Keegan AD, Conrad DH. The murine lymphocyte receptor for IgE. V. Biosynthesis, transport, and maturation of the B cell Fc epsilon receptor. J Immunol (1987) 139:1199–205
  11. ^ Pauleau AL, Rutschman R, Lang R, Pernis A, Watowich SS, Murray PJ. Enhancer-mediated control of macrophage-specific arginase I expression. J Immunol (2004) 172:7565–73. doi:10.4049/jimmunol.172.12.7565
  12. ^ a b Cytokine. 2015 September ; 75(1): 38–50. doi:10.1016/j.cyto.2015.05.023
  13. ^ Chandriani S, DePianto DJ, N’Diaye EN, Abbas AR, Jackman J, Bevers J, Ramirez-Carrozzi V, Pappu R, Kauder SE, Toy K, Ha C, Modrusan Z, Wu LC, Collard HR, Wolters PJ, Egen JG, Arron JR. Endogenously Expressed IL-13Rα2 Attenuates IL-13–Mediated Responses but Does Not Activate Signaling in Human Lung Fibroblasts. The Journal of Immunology. 2014; 193:111–119. [PubMed: 24879793]
  14. ^ Zheng T, Liu W, Oh S-Y, Zhu Z, Hu B, Homer RJ, Cohn L, Grusby MJ, Elias JA. IL-13 Receptor α2 Selectively Inhibits IL-13-Induced Responses in the Murine Lung. The Journal of Immunology. 2008; 180:522–529. [PubMed: 18097054]
  15. ^ Fichtner-Feigl S, Strober W, Kawakami K, Puri RK, Kitani A. IL-13 signalling through the IL-13[alfa]2 receptor is involved in induction of TGF-[beta]1 production and fibrosis. Nat Med. 2006; 12:99–106. [PubMed: 16327802]
  16. ^ Brunner SM, Schiechl G, Kesselring R, Martin M, Balam S, Schlitt HJ, Geissler EK, Fichtner-Feigl S. IL-13 signalling via IL-13Rα(2) triggers TGF-β(1)-dependent allograft fibrosis. Transplantation Research. 2013; 2:16–16. [PubMed: 24143891]
  17. ^ Rubén A. Bartolomé, Irene García-Palmero, Sofía Torres, et al.. IL13 Receptor a2 Signaling Requires a ScaffoldProtein, FAM120A, to Activate the FAK and PI3K Pathways in Colon Cancer Metastasis. Cancer Res 2015;75:2434-2444. Published OnlineFirst April 20, 2015
  18. ^ Chuan H, He; Lee, Chun G.; Dela Cruz, Charles S.; Lee, C-M.; Zhou, Y.; Ahangari, F.; Erica L, B Ma; Stephen A, Herzog; Rosenberg, Y.; Adel M, Li; Chirag R, Nour; Schmidt, Parikh I.; Modis, Y.; Cantley, L.; Elias, Jack A. Chitinase 3-like 1 Regulates Cellular and Tissue Responses via IL-13 Receptor α2. Cell Reports. 2013; 4:830–841. [PubMed: 23972995]
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