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Solifenacina

composto chimico
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Solifenacina (nella fase sperimentale conosciuta con la sigla YM905) è una molecola dotata di proprietà di tipo anticolinergico, un antispastico delle vie urinarie. Come farmaco viene utilizzata per alleviare i disturbi vescicali e delle vie urinarie nei soggetti con iperattività vescicale,[1] segnatamente la minzione eccessivamente frequente e l'incapacità di controllare la minzione (la cosiddetta incontinenza urinaria da urgenza). In Italia il farmaco è venduto dalla società farmaceutica Astellas Pharma con il nome commerciale di Vesiker nella formulazione di compresse rivestite da 5 e 10 mg.

Solifenacina
Nome IUPAC
1-azabiciclo[2.2.2]oct-8-il (1S)-1-fenil-3,4-diidro-1H-isochinolina-2-carbossilato
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC23H26N2O2
Massa molecolare (u)362,465 g/mol
Numero CAS242478-37-1
Codice ATCG04BD08
PubChem443938
DrugBankDBDB01591
SMILES
C1CN2CCC1C(C2)OC(=O)N3CCC4=CC=CC=C4C3C5=CC=CC=C5
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità90%
Legame proteico98%
Emivitada 45 a 68 ore
EscrezioneRenale (69.2%) e fecale (22.5%)
Indicazioni di sicurezza

Farmacodinamica

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Solifenacina agisce come antagonista competitivo sui recettori colinergici. La vescica è innervata da fibre nervose del sistema parasimpatico che rilasciano acetilcolina. Il neurotrasmettitore legandosi ai recettori muscarinici, in particolare al sottotipo M3, determina la contrazione della fibre muscolari lisce del muscolo detrusore.[2][3][4] Prevenendo il legame dell'acetilcolina a questi recettori M3, la solifenacina riduce il tono della muscolatura liscia della vescica, permettendo al viscere di contenere maggiori volumi di urina, riducendo il numero delle minzioni, e gli episodi di urgenza e incontinenza. Grazie alla lunga emivita di eliminazione, una singola dose giornaliera può offrire un controllo del tono della muscolatura liscia della vescica urinaria per 24 ore.

Farmacocinetica

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Solifenacina dopo assunzione per via orale viene ben assorbita dal tratto gastroenterico. I picchi plasmatici (Cmax) si ottengono nel giro di 3-8 ore (Tmax). La biodisponibilità assoluta raggiunge il 90%.[5] La contemporanea assunzione di cibo non modifica in alcun modo la Cmax e l'area sotto la curva (AUC).[6] La solifenacina si lega ampiamente (nella misura del 98% circa) alle proteine plasmatiche, ed in particolare all'α1-glicoproteina acida.

La solifenacina subisce un ampio metabolismo epatico, principalmente tramite il citocromo P450 isoenzima 3A4 (CYP3A4).[7]
L'emivita terminale della sostanza varia tra le 45 e le 68 ore. Nel plasma è possibile identificare, oltre al farmaco immodificato, anche un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi.[8]
A seguito di studi con solifenacina marcata 14C è stato evidenziato che l'eliminazione del farmaco avviene per il 70% circa tramite la via urinaria e per il 23% tramite le feci nell'arco di circa 4 settimane. Nell'urina viene reperito circa l'11% come sostanza immodificata, l'8% come metabolita attivo 4R-idrossi, ed il resto come metaboliti inattivi.
L'età od il sesso del paziente non richiedono alcun aggiustamento del dosaggio.[9]
Nei soggetti con insufficienza renale solifenacina presenta un'emivita prolungata e pertanto in questa popolazione di pazienti non è opportuno oltrepassare il dosaggio di 5 mg/die.[10]

Usi clinici

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Il farmaco viene utilizzato per il trattamento sintomatico dell'incontinenza da urgenza oppure dell'aumentata frequenza urinaria in soggetti con sindrome della vescica iperattiva.[11][12][13][14]

Effetti collaterali ed indesiderati

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Tipi di reazioni Comuni (>1/100, <1/10) Non comuni
(>1/1.000, <1/100)		 Rare
(>1/10.000, <1/1.000)		 Molto rare (<1/10.000) Frequenza non nota
Infezioni ed infestazioni
  • Infezione delle vie urinarie
  • Cistite
Disturbi psichiatrici
  • Allucinazioni
Disturbi del sistema nervoso
  • Sonnolenza
  • Disgeusia
  • Vertigine
  • Cefalea
Patologie dell'occhio
  • Vista sfocata
  • Secchezza oculare
Patologie renali e urinarie
  • Difficoltà della minzione
  • Ritenzione urinaria
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
  • Secchezza nasale
Patologie cutanee e del tessuto sottocutaneo
  • Secchezza cutanea
  • Prurito
  • Rash cutaneo
  • Eruzioni lichenoidi[15]
Disturbi gastrointestinali
  • Secchezza delle fauci[16]
  • Nausea
  • Costipazione
  • Dispepsia
  • Dolore addominale
  • Reflusso gastroesofageo
  • Ostruzione del colon
  • Occlusione intestinale da feci
  • Pseudoostruzione intestinale[17]
  • Vomito
Patologie cardiache
  • Prolungamento del QT[18]

Controindicazioni

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Solifenacina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. È inoltre controindicata nei pazienti con ritenzione urinaria, megacolon tossico, miastenia grave, glaucoma ad angolo stretto, grave alterazione della funzionalità epatica o della funzionalità renale.

Dosi terapeutiche

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Negli adulti e negli anziani la dose raccomandata di solifenacina succinato è pari a 5 mg, in singola somministrazione giornaliera. Se necessario, la dose può essere raddoppiata a 10 mg, sempre una sola volta al giorno.

Gravidanza e allattamento

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Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale o fetale oppure sul parto. Non sono disponibili dati su donne gravide che hanno fatto uso di solifenacina. La Food and Drug Administration ha inserito il farmaco in classe C (farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, teratogenico/letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale) per l'uso in gravidanza.[19][20] Studi sperimentali hanno dimostrato che nei topi la solifenacina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte. Il farmaco può provocare una riduzione dell'accrescimento dei topi neonati. Non sono disponibili dati, e pertanto non è noto, se solifenacina sia escreta nel latte umano. Le donne che intendono allattare al seno debbono quindi sospendere l'assunzione della sostanza.

Interazioni

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  • Farmaci stimolatori della motilità gastrointestinale(metoclopramide, cisapride): la co-somministrazione può ridurre l'efficacia di questi farmaci.
  • Farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir, nelfinavir, itraconazolo): l'assunzione di queste molecole durante il trattamento con solifenacina può determinare un aumento di due-tre volte dell'AUC.[21]
  • Contraccettivi orali: la contemporanea assunzione di solifenacina ed etinil-estradiolo/levonorgestrel non ha mostrato interazioni farmacocinetiche di rilievo.[22]
  • Warfarin: la terapia di associazione tra anticoagulante e solifenacina non sembra comportare un'alterazione clinicamente rilevante della farmacocinetica del warfarin né un effetto significativo sul tempo di protrombina.[23]
  • Digossina: la contemporanea assunzione di solifenacina e digossina non comporta effetti evidenti sulla farmacocinetica del digitalico.[23]

Note

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  1. ^ CR. Chapple, P. Araño; JL. Bosch; D. De Ridder; AE. Kramer; AM. Ridder, Solifenacin appears effective and well tolerated in patients with symptomatic idiopathic detrusor overactivity in a placebo- and tolterodine-controlled phase 2 dose-finding study., in BJU Int, vol. 93, n. 1, gennaio 2004, pp. 71-7, PMID 14678372.
  2. ^ K. Ikeda, S. Kobayashi; M. Suzuki; K. Miyata; M. Takeuchi; T. Yamada; K. Honda, M(3) receptor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder and salivary gland., in Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, vol. 366, n. 2, Ago 2002, pp. 97-103, DOI:10.1007/s00210-002-0554-x, PMID 12122494.
  3. ^ T. Fujii, K. Kawashima, YM905, a novel M3 antagonist, inhibits Ca2+ signaling and c-fos gene expression mediated via muscarinic receptors in human T cells., in Gen Pharmacol, vol. 35, n. 2, Ago 2000, pp. 71-5, PMID 11707312.
  4. ^ SS. Hegde, Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics., in Br J Pharmacol, 147 Suppl 2, febbraio 2006, pp. S80-7, DOI:10.1038/sj.bjp.0706560, PMID 16465186.
  5. ^ ME. Kuipers, WJ. Krauwinkel; H. Mulder; N. Visser, Solifenacin demonstrates high absolute bioavailability in healthy men., in Drugs R D, vol. 5, n. 2, 2004, pp. 73-81, PMID 15293866.
  6. ^ T. Uchida, WJ. Krauwinkel; H. Mulder; RA. Smulders, Food does not affect the pharmacokinetics of solifenacin, a new muscarinic receptor antagonist: results of a randomized crossover trial., in Br J Clin Pharmacol, vol. 58, n. 1, Lug 2004, pp. 4-7, DOI:10.1111/j.1365-2125.2004.02097.x, PMID 15206986.
  7. ^ FJ. Morales-Olivas, L. Estañ, Solifenacin pharmacology., in Arch Esp Urol, vol. 63, n. 1, pp. 43-52, PMID 20157218.
  8. ^ RA. Smulders, WJ. Krauwinkel; PJ. Swart; M. Huang, Pharmacokinetics and safety of solifenacin succinate in healthy young men., in J Clin Pharmacol, vol. 44, n. 9, settembre 2004, pp. 1023-33, DOI:10.1177/0091270004267592, PMID 15317830.
  9. ^ WJ. Krauwinkel, RA. Smulders; H. Mulder; PJ. Swart; ME. Taekema-Roelvink, Effect of age on the pharmacokinetics of solifenacin in men and women., in Int J Clin Pharmacol Ther, vol. 43, n. 5, Mag 2005, pp. 227-38, PMID 15906588.
  10. ^ RA. Smulders, NN. Smith; WJ. Krauwinkel; TJ. Hoon, Pharmacokinetics, safety, and tolerability of solifenacin in patients with renal insufficiency., in J Pharmacol Sci, vol. 103, n. 1, gennaio 2007, pp. 67-74, PMID 17251687.
  11. ^ D. Simpson, AJ. Wagstaff, Solifenacin in overactive bladder syndrome., in Drugs Aging, vol. 22, n. 12, 2005, pp. 1061-9, PMID 16363887.
  12. ^ D. Robinson, L. Cardozo, Solifenacin in the management of the overactive bladder syndrome., in Int J Clin Pract, vol. 59, n. 10, Ott 2005, pp. 1229-36, DOI:10.1111/j.1368-5031.2005.00628.x, PMID 16178992.
  13. ^ M. Maniscalco, D. Singh-Franco; WR. Wolowich; R. Torres-Colón, Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder., in Clin Ther, vol. 28, n. 9, Set 2006, pp. 1247-72, DOI:10.1016/j.clinthera.2006.09.017, PMID 17062299.
  14. ^ D. Robinson, L. Cardozo, The emerging role of solifenacin in the treatment of overactive bladder., in Expert Opin Investig Drugs, vol. 13, n. 10, Ott 2004, pp. 1339-48, DOI:10.1517/13543784.13.10.1339, PMID 15461562.
  15. ^ K. Shalders, JE. Gach, Photodistributed lichenoid drug eruption secondary to solifenacin., in Clin Exp Dermatol, vol. 33, n. 3, Mag 2008, pp. 340-1, DOI:10.1111/j.1365-2230.2007.02630.x, PMID 18076676.
  16. ^ N. Warde, Therapy: Solifenacin causes less dry mouth than oxybutynin in OAB., in Nat Rev Urol, vol. 7, n. 6, giugno 2010, p. 303, DOI:10.1038/nrurol.2010.73, PMID 20545037.
  17. ^ N. Pemmaraju, LS. Feldman, Solifenacin-induced small bowel pseudo-obstruction., in J Hosp Med, vol. 3, n. 2, marzo 2008, pp. 176-8, DOI:10.1002/jhm.269, PMID 18438799.
  18. ^ H. Asajima, Y. Sekiguchi; S. Matsushima; N. Saito; T. Saito, QT prolongation and torsade de pointes associated with solifenacin in an 81-year-old woman., in Br J Clin Pharmacol, vol. 66, n. 6, Dic 2008, pp. 896-7, DOI:10.1111/j.1365-2125.2008.03298.x, PMID 18823303.
  19. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling Across Different Therapeutic Classes (PDF), su fda.gov, Food and Drug Administration - Office of Women’s Health, 1979. URL consultato il 27 giugno 2013.
  20. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Drugs during pregnancy: an issue of risk classification and information to prescribers., in Drug Saf, vol. 14, n. 2, febbraio 1996, pp. 69-77, PMID 8852521.
  21. ^ PJ. Swart, WJ. Krauwinkel; RA. Smulders; NN. Smith, Pharmacokinetic effect of ketoconazole on solifenacin in healthy volunteers., in Basic Clin Pharmacol Toxicol, vol. 99, n. 1, luglio 2006, pp. 33-6, DOI:10.1111/j.1742-7843.2006.pto_285.x, PMID 16867168.
  22. ^ ME. Taekema-Roelvink, PJ. Swart; ME. Kuipers; WJ. Krauwinkel; N. Visser; RA. Smulders, Pharmacokinetic interaction of solifenacin with an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and levonorgestrel in healthy women: a double-blind, placebo-controlled study., in Clin Ther, vol. 27, n. 9, settembre 2005, pp. 1403-10, DOI:10.1016/j.clinthera.2005.09.002, PMID 16291413.
  23. ^ a b RA. Smulders, ME. Kuipers; WJ. Krauwinkel, Multiple doses of the antimuscarinic agent solifenacin do not affect the pharmacodynamics or pharmacokinetics of warfarin or the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy subjects., in Br J Clin Pharmacol, vol. 62, n. 2, Ago 2006, pp. 210-7, DOI:10.1111/j.1365-2125.2006.02638.x, PMID 16842396.

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