Folcodina
La folcodina è un amino alchil etere della morfina[1] sintetizzato per la prima volta e brevettato dai laboratori Dausse[2], diretti da Charles-Henri Génot dopo la morte di Émile Boulanger.[3] Il composto presenta attività di sedazione della tosse, ad azione centrale,[4][5][6] simile a quella del destrometorfano.[7][8]
| Folcodina | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| 7,8-Dideidro-4,5α-epossi-17-metil-3-[2-(morfolin-4-il)etossi]morfnan-6α-olo | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C23H30N2O4 |
| Massa molecolare (u) | 398,55 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 208-102-9 |
| Codice ATC | R05 |
| PubChem | 5311356 |
| DrugBank | DB? |
| SMILES | CN1CCC23C4C1CC5=C2C(=C(C=C5)OCCN6CCOCC6)OC3C(C=C4)O |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Legame proteico | 23.5% |
| Metabolismo | Epatico |
| Emivita | 32-43 ore |
| Escrezione | Renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
Farmacodinamica
modificaDopo aver oltrepassato la barriera emato-encefalica il farmaco agisce sul centro della tosse a livello del midollo allungato nel sistema nervoso centrale (SNC). Presenta anche un'attività deprimente sul centro del respiro: questo effetto sarebbe 1,6 volte superiore a quella della codeina. A dosi terapeutiche la folcodina non presenta effetti analgesici, ma solo blandamente sedativi. Dopo somministrazione orale la sua azione si protrae per 4-5 ore ed è prolungata in soggetti con insufficienza epatica.
Farmacocinetica
modificaA seguito di somministrazione per via orale la folcodina viene rapidamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono raggiunte entro 4-8 ore dall'assunzione. La sua lunga emivita di eliminazione (variabile tra le 32 e le 43 ore), approssimativamente 16 volte più lunga di quella della codeina, trova una probabile spiegazione nell'elevato volume di distribuzione, quantificato tra i 36 ed i 49 l/kg). Il metabolismo del farmaco è prevalentemente epatico ed avviene molto lentamente.[9][10] Il legame con le proteine plasmatiche è del 23% circa. La concentrazione della folcodina nella saliva è 3,6 volte superiore a quella plasmatica. Il farmaco viene eliminato dall'organismo attraverso l'emuntorio renale sia come molecola immodificata (circa il 27% di una dose), sia come metaboliti coniugati con solfati o con acido glucuronico.[11][12]
Tossicologia
modificaStudi sperimentali eseguiti sul topo hanno messo in evidenza una DL50, quando somministrato per via sottocutanea, pari a 540 mg/kg peso corporeo. Nell'adulto la dose letale minima risulta di 500 mg, mentre nel bambino è di circa 200 mg.
Usi clinici
modificaLa folcodina viene impiegata nel trattamento della tosse secca e stizzosa, non associata ad escreato.
Dosi terapeutiche
modificaLa folcodina si somministra per via orale in dosi di 5–10 mg 3-4 volte al giorno. Nei bambini con età superiore ai due anni si somministrano fino a 5 mg 3-4 volte al giorno, mentre nei bambini al di sotto dei due anni si somministrano 2-2,5 mg 3 volte al giorno.
Effetti collaterali e indesiderati
modificaNel corso del trattamento si possono osservare disturbi gastrointestinali (dispepsia, nausea, vomito e stipsi) oppure del sistema nervoso (sonnolenza, sedazione, confusione mentale). Talvolta si verificano coliche biliari. In seguito alla somministrazione di dosi elevate si può manifestare depressione respiratoria, atassia, irrequietezza, eccitazione ed euforia.
Raramente sono stati segnalati disturbi da ipersensibilità (allergia, orticaria, eczema).[13][14]
Con l'uso cronico si può sviluppare tolleranza e dipendenza (soprattutto di tipo psichico).
In alcuni paesi i farmaci antitussivi a base di folcodina sono stati ritirati dal mercato perché provocavano un aumento dei livelli di anticorpi IgE, indipendentemente dalla presenza in quel momento di un'allergia al farmaco. Molti autori ritengono che questo effetto possa aumentare il rischio di anafilassi a bloccanti neuromuscolari utilizzati durante l'anestesia.
Controindicazioni
modificaIl farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmacologica. Inoltre va tenuta presente una controindicazione relativa nei soggetti affetti da insufficienza renale o insufficienza epatica. L'uso in soggetti con problemi respiratori gravi (broncopneumopatia cronica ostruttiva, asma bronchiale, bronchiectasie, insufficienza respiratoria) richiede cautela e monitoraggio della saturazione in ossigeno.
Gravidanza e allattamento
modificaIl profilo di sicurezza ed efficacia della folcodina non è stato ancora stabilito per l'uso durante la gravidanza ed in donne che allattano al seno. il composto può essere utilizzato da donne in stato di gravidanza solo dopo che il medico abbia attentamente valutato i benefici attesi per la madre in rapporto ai potenziali rischi per il feto.
Interazioni
modifica- Fenotiazine, inibitori della monoamino ossidasi (IMAO), antidepressivi triciclici: la contemporanea somministrazione di folcodina e queste sostanze è potenzialmente in grado di amplificare e prolungare gli effetti deprimenti sul sistema nervoso centrale dell'antitussivo.
Avvertenze
modificaConsiderando la possibilità che si possa manifestare sonnolenza è raccomandabile non assumere il farmaco se si devono svolgere attività che richiedono attenzione e prontezza di riflessi (ad esempio guida di autoveicoli).
Nel dicembre 2022, l'EMA e l'AIFA hanno disposto il ritiro dal mercato dei farmaci a base di folcodina poiché l'interazione con agenti bloccanti neuromuscolari nei 12 mesi precedenti l'anestesia generale può provocare una reazione anafilattica.[15]
Note
modifica- ^ B. Kelentey, F. Czollner; E. Stenszky; Z. Meszaros; L. Szlavik, [Preparation and pharmacological examination of some morpholylethylized morphine derivatives]., in Arzneimittelforschung, vol. 8, n. 6, Giu 1958, pp. 325-30, PMID 13546094.
- ^ Don Pierre Rene Luc Giudicelli e Henry Najer, Morphine-3-(n-substituted-carbamoyl methyl)ethers, US3632580 A, 4 gennaio 1972. URL consultato il 22 settembre 2017.
- ^ Laurent Ricordel, Société d'Histoire de la Pharmacie, su www.shp-asso.org. URL consultato il 22 settembre 2017.
- ^ MG. Mulinos, Antitussive properties of morpholinethyl-morphine (pholcodine)., in Toxicol Appl Pharmacol, vol. 2, novembre 1960, pp. 635-40, PMID 13726665.
- ^ CE. Heffron, Preliminary evaluation of pholcodine, a new antitussive agent., in J New Drugs, vol. 1, pp. 217-22, PMID 13905929.
- ^ BN. Grabelle, Antitussive therapy with pholcodine., in J Med Soc N J, vol. 58, novembre 1961, pp. 563-5, PMID 13900910.
- ^ JW. Findlay, Pholcodine., in J Clin Pharm Ther, vol. 13, n. 1, febbraio 1988, pp. 5-17, PMID 3283158.
- ^ MG. Mulinos, KG. Nair; IG. Epstein, Clinical investigation of antitussive properties of pholcodine., in N Y State J Med, vol. 62, Lug 1962, pp. 2373-7, PMID 14477096.
- ^ HH. Maurer, CF. Fritz, Metabolism of pholcodine in man., in Arzneimittelforschung, vol. 40, n. 5, Mag 1990, pp. 564-6, PMID 2383296.
- ^ M. Johansen, KE. Rasmussen; AS. Christophersen; B. Skuterud, Metabolic study of pholcodine in urine using enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) and capillary gas chromatography., in Acta Pharm Nord, vol. 3, n. 2, 1991, pp. 91-4, PMID 1910552.
- ^ JW. Findlay, AS. Fowle; RF. Butz; EC. Jones; BC. Weatherley; RM. Welch; J. Posner, Comparative disposition of codeine and pholcodine in man after single oral doses., in Br J Clin Pharmacol, vol. 22, n. 1, Lug 1986, pp. 61-71, PMID 3741728.
- ^ ZR. Chen, F. Bochner; A. Somogyi, Pharmacokinetics of pholcodine in healthy volunteers: single and chronic dosing studies., in Br J Clin Pharmacol, vol. 26, n. 4, Ott 1988, pp. 445-53, PMID 3190994.
- ^ F. Codreanu, M. Morisset; G. Kanny; DA. Moneret-Vautrin, Allergy to pholcodine: first case documented by oral challenge., in Allergy, vol. 60, n. 4, aprile 2005, pp. 544-5, DOI:10.1111/j.1398-9995.2005.00715.x, PMID 15727598.
- ^ E. Florvaag, SG. Johansson; H. Oman; T. Harboe; A. Nopp, Pholcodine stimulates a dramatic increase of IgE in IgE-sensitized individuals. A pilot study., in Allergy, vol. 61, n. 1, gennaio 2006, pp. 49-55, DOI:10.1111/j.1398-9995.2005.00933.x, PMID 16364156.
- ^ L'EMA raccomanda il ritiro dei medicinali a base di folcodina dal mercato dell'UE, su aifa.gov.it.
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