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Remdesivir

farmaco antivirale

Il remdesivir (codice di sviluppo GS-5734) è un farmaco antivirale della classe degli analoghi nucleotidici.

Remdesivir
Nome IUPAC
Estere 2-etil-butilico dell'acido (2S)-2-{(2R,3S,4R,5R)-[5-(4-amminopirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-5-ciano-3,4-diidrossi-tetraidro-furan-2-ilmetossi]fenossi-(S)-fosforilammino}propionico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC27H35N6O8P
Numero CAS1809249-37-3
Numero EINECS852-825-8
PubChem121304016
DrugBankDBDB14761
SMILES
Nc1ncnn2c1ccc2C3(C#N)C(O)C(O)C(O3)COP(=O)(Oc4ccccc4)NC(C)C(=O)OCC(CC)CC
Indicazioni di sicurezza

È stato sviluppato da Gilead Sciences come trattamento per la malattia da virus Ebola e le infezioni da virus Marburg,[1] sulla base della tecnologia ProTide precedentemente sviluppata da Chris McGuigan all'Università di Cardiff.[2][3] È stato poi dimostrato che possiede attività antivirale contro altri virus a RNA a singolo filamento come il virus respiratorio sinciziale umano, virus Junin (Argentinian mammarenavirus),[4] virus della febbre da virus Lassa, virus Nipah, virus Hendra e i coronavirus (compresi i virus che causano la MERS e SARS).[5][6]

Vari studi sono stati effettuati per valutare l'efficacia contro il virus SARS-CoV-2, responsabile della pandemia di COVID-19:[7][8][9][10] nell'ottobre 2020 il farmaco è stato approvato negli Stati Uniti d'America per il trattamento della malattia, nonostante varie critiche da parte della comunità scientifica sulla validità delle evidenze ottenute.[11]

Nel Settembre 2024, a seguito di una segnalazione, un lotto del farmaco è stato ritirato a causa della confermata presenza di particelle di vetro nelle fiale.[12]

Ricerca

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Test di laboratorio suggeriscono che remdesivir è efficace contro un'ampia gamma di virus, tra cui SARS-CoV e MERS-CoV. Il farmaco è stato usato per curare l'epidemia di virus Ebola nell'Africa occidentale del 2013-2016.

Ebola

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Remdesivir è stato sottoposto a test clinici durante l'epidemia del virus Ebola del 2013-2016. I risultati preliminari si sono dimostrati promettenti e il farmaco è stato usato in situazioni di emergenza durante l'epidemia di Ebola di Kivu iniziata nel 2018. Ad agosto 2019 i funzionari sanitari congolesi hanno annunciato che il farmaco è meno efficace dei trattamenti con anticorpi monoclonali come mAb114 e REGN-EB3.[13][14] I test sono stati utili per capire il profilo tossicologico del farmaco.[15]

Coronavirus

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Alla fine di gennaio 2020, in risposta alla pandemia di coronavirus 2019-2020, Gilead ha avviato test di laboratorio sul remdesivir al fine di curare il SARS-CoV-2, affermando che il farmaco si era dimostrato attivo contro SARS e MERS in modelli animali di infezione da coronavirus.[16][17] Gilead ha fornito remdesivir per il trattamento di un piccolo numero di pazienti in collaborazione con le autorità mediche cinesi.[18] Alla fine di gennaio 2020, remdesivir è stato somministrato al primo paziente americano con polmonite da SARS-CoV-2, nella contea di Snohomish, Washington. Sebbene non si possano trarre grandi conclusioni sulla base del singolo trattamento, le condizioni del paziente sono migliorate notevolmente il giorno successivo e alla fine è stato dimesso.[19][20] Sempre alla fine di gennaio 2020, i ricercatori medici cinesi hanno riferito che remdesivir e altri due farmaci, la clorochina e il favipiravir, hanno "effetti inibitori abbastanza buoni" su SARS-CoV-2,[21] dopo di che sono state presentate le richieste per iniziare i test clinici.

Il farmaco è stato impiegato come terapia antivirale sperimentale all'Istituto nazionale per le malattie infettive "Lazzaro Spallanzani" di Roma per curare una coppia di turisti cinesi colpita da COVID-19.[22]

Il 22 ottobre 2020 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il remdesivir per l'impiego nei casi di COVID-19.[23] Tale decisione è stata oggetto di diverse critiche da parte della comunità scientifica, secondo la quale gli studi sino ad allora effettuati non avevano evidenziato capacità terapeutiche nettamente maggiori rispetto alle terapie già impiegate nel trattamento della malattia.[11] Pochi giorni prima, il 15 ottobre, l'Organizzazione Mondiale della Sanità aveva pubblicato un rapporto provvisorio dello studio multinazionale Solidarity trial asserendo che l'impiego del remdesivir, dell'idrossiclorochina, del lopinavir e dell'interferone aveva dimostrato capacità minime o pari a zero nel ridurre la mortalità e il periodo di ospedalizzazione dei malati di COVID-19.[24] Gilead (l'azienda produttrice del remdesivir) contestò i risultati dello studio, sostenendo che fossero stati condizionati dalla multinazionalità (e conseguentemente dall'eterogenicità dei sistemi sanitari coinvolti e relativi standard) dello stesso.[25][11]

Veterinaria

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Nel 2019 la forma attiva di remdesivir, GS-441524, ha mostrato di avere possibile attività nel trattamento della peritonite infettiva felina causata da un coronavirus.[26]

Meccanismo d'azione e resistenza

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Remdesivir è un profarmaco, nello specifico un ProTide, che viene metabolizzato nella sua forma attiva GS-441524, analogo dell'adenosina. Interferisce con l'azione dei virus a RNA polimerasi. Non è noto se funga da terminatore delle catene di RNA o causi mutazioni.[27] Sappiamo che l'RNA polimerasi RNA-dipendente del virus dell'ebola è inibita per la maggior parte dalla terminazione della catena.[28]

Nel 2018 sono state identificate mutazioni dell'RNA del virus dell'epatite di topo che causano una resistenza parziale a remdesivir. Queste mutazioni rendono i virus meno efficaci in natura.[27]

Note

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  1. ^ Therapeutic Efficacy of the Small Molecule GS-5734 against Ebola Virus in Rhesus Monkeys, su ncbi.nlm.nih.gov.
  2. ^ D. Cahard, C. McGuigan e J. Balzarini, Aryloxy Phosphoramidate Triesters as Pro-Tides, in Mini Reviews in Medicinal Chemistry, vol. 4, n. 4, 2004, DOI:10.2174/1389557043403936.
  3. ^ Christopher McGuigan, Sarah A. Harris, Susan M. Daluge, Kristjan S. Gudmundsson, Ed W. McLean, Thimysta C. Burnette, Harry Marr, Richard Hazen, Lynn D. Condreay, Lance Johnson, Erik De Clercq e Jan Balzarini, Application of Phosphoramidate Pronucleotide Technology to Abacavir Leads to a Significant Enhancement of Antiviral Potency, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, n. 10, May 2005, pp. 3504–3515, DOI:10.1021/jm0491400, PMID 15887959.
  4. ^ (EN) Argentinian mammarenavirus, su ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 30 aprile 2020.
  5. ^ GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit Filo-, Pneumo-, and Paramyxoviruses, su ncbi.nlm.nih.gov.
  6. ^ Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses, su ncbi.nlm.nih.gov.
  7. ^ Experimental Ebola drug ‘remdesivir’ may help protect against Nipah virus, say scientists, su timesnownews.com.
  8. ^ Scientists Claim Drug Designed to Beat Ebola Also Fights Off Nipah, su thewire.in.
  9. ^ Remdesivir Under Study as Treatment for Novel Coronavirus, su medscape.com.
  10. ^ Guido Silvestri, Coronavirus – Megapillolone di ottimismo: finalmente una buona notizia, su Medicalfacts, 30 aprile 2020. URL consultato il 30 aprile 2020.
  11. ^ a b c (EN) The ‘very, very bad look' of remdesivir, the first FDA-approved COVID-19 drug, su science.org. URL consultato il 3 aprile 2022.
  12. ^ Annuncio ritiro di FDA, su fda.gov.
  13. ^ (EN) Travis K. Warren, Robert Jordan e Michael K. Lo, Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys, in Nature, vol. 531, n. 7594, 2016-03, pp. 381–385, DOI:10.1038/nature17180. URL consultato il 1º aprile 2020.
  14. ^ (EN) Travis Warren, Robert Jordan e Michale Lo, Nucleotide Prodrug GS-5734 Is a Broad-Spectrum Filovirus Inhibitor That Provides Complete Therapeutic Protection Against the Development of Ebola Virus Disease (EVD) in Infected Non-human Primates, in Open Forum Infectious Diseases, vol. 2, suppl_1, 1º dicembre 2015, DOI:10.1093/ofid/ofv130.02. URL consultato il 1º aprile 2020.
  15. ^ Michael Jacobs, Alison Rodger e David J. Bell, Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report, in Lancet (London, England), vol. 388, n. 10043, 30 luglio 2016, pp. 498–503, DOI:10.1016/S0140-6736(16)30386-5. URL consultato il 1º aprile 2020.
  16. ^ (EN) Timothy P. Sheahan, Amy C. Sims e Rachel L. Graham, Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses, in Science Translational Medicine, vol. 9, n. 396, 28 giugno 2017, DOI:10.1126/scitranslmed.aal3653. URL consultato il 1º aprile 2020.
  17. ^ (EN) Gilead working with China to test Ebola drug as new coronavirus treatment, in Reuters, 31 gennaio 2020. URL consultato il 1º aprile 2020.
  18. ^ (EN) Gilead mulls repositioning failed Ebola drug in China virus, su FierceBiotech. URL consultato il 1º aprile 2020.
  19. ^ (EN) Michelle L. Holshue, Chas DeBolt e Scott Lindquist, First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States, in New England Journal of Medicine, 31 gennaio 2020, DOI:10.1056/NEJMoa2001191. URL consultato il 1º aprile 2020.
  20. ^ (EN) Amy Harmon, Inside the Race to Contain America’s First Coronavirus Case, in The New York Times, 5 febbraio 2020. URL consultato il 1º aprile 2020.
  21. ^ (EN) Manli Wang, Ruiyuan Cao e Leike Zhang, Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro, in Cell Research, vol. 30, n. 3, 2020-03, pp. 269–271, DOI:10.1038/s41422-020-0282-0. URL consultato il 1º aprile 2020.
  22. ^ Le buone notizie arrivano dallo Spallanzani: guariti il turista cinese e il ricercatore emiliano, su ilgiornale.it.
  23. ^ (EN) Office of the Commissioner, FDA Approves First Treatment for COVID-19, su FDA, 22 ottobre 2020. URL consultato il 3 aprile 2022.
  24. ^ (EN) WHO Solidarity trial Consortium, Hongchao Pan e Richard Peto, Repurposed antiviral drugs for COVID-19 –interim WHO SOLIDARITY trial results, 15 ottobre 2020, pp. 2020.10.15.20209817, DOI:10.1101/2020.10.15.20209817. URL consultato il 3 aprile 2022.
  25. ^ (EN) Gilead Sciences Statement on the Solidarity Trial, su gilead.com. URL consultato il 3 aprile 2022.
  26. ^ Niels C Pedersen, Michel Perron e Michael Bannasch, Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis, in Journal of Feline Medicine and Surgery, vol. 21, n. 4, 2019-4, pp. 271–281, DOI:10.1177/1098612X19825701. URL consultato il 1º aprile 2020.
  27. ^ a b Maria L. Agostini, Erica L. Andres e Amy C. Sims, Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease, in mBio, vol. 9, n. 2, 03 06, 2018, DOI:10.1128/mBio.00221-18. URL consultato il 1º aprile 2020.
  28. ^ Egor P. Tchesnokov, Joy Y. Feng e Danielle P. Porter, Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir, in Viruses, vol. 11, n. 4, 04 04, 2019, DOI:10.3390/v11040326. URL consultato il 1º aprile 2020.

Voci correlate

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