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Sorafenib

composto chimico
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Il sorafenib (BAY 43-9006) è un farmaco approvato per il trattamento del tumore del rene e del tumore del fegato (carcinoma epatocellulare)[1] in fase avanzata. Esso è co-prodotto e co-distribuito dalla Bayer e dalla Onyx Pharmaceuticals con il nome di Nexavar.

Sorafenib
Nome IUPAC
4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoilammino]
phenossi]-N-metil-pyridine-2-carbossamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC21H16ClF3N4O3
Massa molecolare (u)464,825
Numero CAS284461-73-0
Numero EINECS608-209-4
Codice ATCL01XE05
PubChem216239
DrugBankDBDB00398
SMILES
CNC(=O)C1=NC=CC(=C1)OC2=CC=C(C=C2)NC(=O)NC3=CC(=C(C=C3)Cl)C(F)(F)F
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità38–49%
MetabolismoEpatico, ossidazione e glucuronidazione mediate rispettivamente da CYP3A4 e UGT1A9
Emivita25–48 ore
EscrezioneFeci (77%) e urine (19%)
Indicazioni di sicurezza

Farmacologia

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Il sorafenib è una piccola molecola capace di fungere da inibitore di molti recettori con attività chinasica (VEGFR e PDGFR) e delle Raf chinasi (con maggiore avidità di C-Raf e B-Raf) [2][3] Queste chinasi sono sovra espresse in molti dei pathway molecolari coinvolti nella trasformazione delle cellule normali in cellule tumorali. Questi pathway includono Raf chinasi, PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine), VEGF e c-Kit il recettore per il fattore di staminalità cellulare.

Il sorafenib è in grado di bersagliare ed inibire il pathway Raf/Mek/Erk (o pathway delle MAP chinasi).[4]

Il sorafenib inibisce alcune chinasi intracellulari in serina/treonina (ad esempio C-Raf, B-Raf sia wild type che mutato, eccetera).[5]

Approvazioni

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Tumore del rene

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Il sorafenib è stato approvato negli Stati Uniti dalla FDA (Food and Drug Administration) (FDA) nel Dicembre del 2005,[6] ed ha ricevuto l'autorizzazione al commercio in Europa nel Luglio del 2006,[7] per l'uso nel trattamento del carcinoma renale in stadio avanzato.

Tumore del fegato

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La commissione Europea ha garantito l'autorizzazione al commercio del farmaco per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma epatocellulare, la forma più comune di tumore del fegato, nell'Ottobre del 2007,[8] e l'approvazione della FDA per questo utilizzo è avvenuta nel Novembre del 2007, per il trattamento del HCC inoperabile chirurgicamente[9].

Nel Novembre 2009, il Regno Unito (l'ente responsabile è il NICE) ha rifiutato di includere l'uso del farmaco nel proprio sistema sanitario nazionale in Inghilterra, Galles ed Irlanda del Nord a causa del fatto che la sua efficacia (il farmaco aumenta l'aspettativa di vita dei pazienti affetti dalla forma avanzata del tumore epatico di circa 3 mesi) non giustifica il prezzo elevato, che arriva a circa 3000 sterline per paziente al mese[10]. In Scozia il farmaco non ha ricevuto l'approvazione dal consorzio della medicina scozzese per l'uso all'interno del sistema sanitario scozzese per la stessa ragione[10].

Nel Marzo del 2012, l'ufficio Indiano ha garantito ad una compagnia domestica, la Natco Pharma, una licenza per produrre un Sorafenib generico, abbassandone il prezzo del 97%[11]. La Natco Pharma pagherà ancora un 6% alla Bayer[12][13]. In base al Indian Patents Act, 2005 ed agli accordi dell'organizzazione mondiale del commercio (TRIPS), il governo può concedere una licenze compulsoria quando un farmaco non è disponibile ad un prezzo affrontabile[14].

Studi clinici

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Tumore del rene

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In un articolo del The New England Journal of Medicine, pubblicato nel Gennaio del 2007, si è mostrato che il trattamento farmacologico, rispetto al placebo, prolungava la sopravvivenza di pazienti affetti da cancro renale a cellule chiare in stadio avanzato. La sopravvivenza globale mediana dei pazienti è stata di 5.5 mesi nel gruppo trattato con il sorafenib e di 2.8 mesi per il gruppo trattato con il placebo[15]

In uno studio i pazienti con carcinoma del rene stadio IV erano stati trattati con neurochirurgia, radioterapia e Sorafenib [16].

Tumore del fegato

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I risultati dello studio SHARP [17] hanno mostrato l'efficacia del sorafenib nel carcinoma epatocellulare. Si è osservato che la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti dalla malattia aumentava del 44% nei gruppi trattati con il farmaco rispetto a quelli trattati con il placebo. Sia la sopravvivenza media che il periodo di progressione mostravano un incremento di 3 mesi. Non vi era una differenza nelle misurazioni della qualità della vita, probabilmente a causa della tossicità del sorafenib e dei sintomi legati alla progressione della malattia epatica. È importante tenere conto che questo studio ha incluso solamente pazienti con cirrosi di classe A secondo la scala Child-Pugh (la più tenue). A causa di questo studio il sorafenib ha ottenuto l'approvazione della FDA per il trattamento del carcinoma epatocellulare in fase avanzata [5].

In uno studio randomizzato di fase 2, in doppio cieco, combinante il sorafenib con la doxorubicina, il tempo di progressione media non era significativamente aumentato in comparazione con la doxorubicina da sola in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare in fase avanzata. La durata media della sopravvivenza totale era significativamente più lunga nei pazienti che ricevevano sorafenib e doxorubicina insieme rispetto a quelli che ricevevano solo doxorubicina [5]. Uno studio di fase 2 prospettico che ha incluso pazienti con carcinoma epatocellulare non trattabile chirurgicamente ha concluso che la combinazione di sorafenib e DEB-TACE può essere impiegata in pazienti con epatocarcinoma non resecabile [18]

Cancro della tiroide

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Vi è uno studio farmacologico di fase 3 (Novembre, 2009) per l'uso del sorafenib nel cancro alla tiroide non responsivo ad altri trattamenti[19].

Tumore del polmone

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In alcuni tipi di tumore al polmone (carcinoma a cellule squamose), l'assunzione di sorafenib in contemporanea a paclitaxel e carboplatino potrebbe essere dannosa per i pazienti[20].

Glioblastoma ricorrente

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Vi è uno studio clinico in fase I/II alla clinica Mayo [21] sull'utilizzo del sorafenib e del CCI-779 (temsirolimus) per il glioblastoma ricorrente.

Effetti collaterali

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Gli effetti collaterali del sorafenib comuni includono: rash cutaneo, sindrome della mano-piede, diarrea ed ipertensione. È stato riportato un caso di colore giallo diffuso della pelle[22]. Il sorafenib è stato anche implicato nello sviluppo della sindrome di leucoencefalopatia posteriore e nella eritrocitosi reversibile[23].

Note

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  1. ^ FDA Approves Nexavar for Patients with Inoperable Liver Cancer, su fda.gov, FDA, 19 novembre 2007. URL consultato il 10 novembre 2012.
  2. ^ Smalley KS, Xiao M, Villanueva J, Nguyen TK, Flaherty KT, Letrero R, Van Belle P, Elder DE, Wang Y, Nathanson KL, Herlyn M, CRAF inhibition induces apoptosis in melanoma cells with non-V600E BRAF mutations, in Oncogene, vol. 28, n. 1, gennaio 2009, pp. 85–94, DOI:10.1038/onc.2008.362, PMC 2898184, PMID 18794803.
  3. ^ Wilhelm SM, Adnane L, Newell P, Villanueva A, Llovet JM, Lynch M, Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling, in Mol. Cancer Ther., vol. 7, n. 10, ottobre 2008, pp. 3129–40, DOI:10.1158/1535-7163.MCT-08-0013, PMID 18852116.
  4. ^ Sorafenib Sunitinib differences, su healthvalue.net. URL consultato il 15 agosto 2007 (archiviato dall'url originale il 18 luglio 2007).Template:MEDRS
  5. ^ a b c Keating GM, Santoro A, Sorafenib: a review of its use in advanced hepatocellular carcinoma, in Drugs, vol. 69, n. 2, 2009, pp. 223–40, DOI:10.2165/00003495-200969020-00006, PMID 19228077.
  6. ^ FDA Approval letter for use of sorafenib in advanced renal cancer
  7. ^ European Commission – Enterprise and industry. Nexavar Archiviato il 1º febbraio 2008 in Internet Archive.. Retrieved April 24, 2007.
  8. ^ Nexavar® (Sorafenib) Approved for Hepatocellular Carcinoma in Europe, su pslgroup.com, Bayer HealthCare Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals, 30 ottobre 2007. URL consultato il 10 novembre 2012 (archiviato dall'url originale il 6 febbraio 2012).
  9. ^ FDA Approval letter for use of sorafenib in inoperable hepatocellular carcinoma
  10. ^ a b Liver drug 'too expensive', su news.bbc.co.uk, BBC News, 19 novembre 2009. URL consultato il 10 novembre 2012.
  11. ^ UPDATE 1-Bayer loses landmark Indian drug case over Nexavar | Reuters, su reuters.com. URL consultato il 4 maggio 2019 (archiviato dall'url originale il 21 ottobre 2012).
  12. ^ Copia archiviata (PDF), su ipindia.nic.in. URL consultato il 2 aprile 2012 (archiviato dall'url originale il 21 marzo 2012).
  13. ^ Seven days: 9–15 March 2012, in Nature, vol. 483, n. 7389, 2012, pp. 250–1, DOI:10.1038/483250a.
  14. ^ India Patents (Amendment) Act, 2005, su wipo.int, WIPO. URL consultato il 16 gennaio 2013.
  15. ^ Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM, Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma, in N. Engl. J. Med., vol. 356, n. 2, gennaio 2007, pp. 125–34, DOI:10.1056/NEJMoa060655, PMID 17215530.
  16. ^ Walid MS, Johnston KW, Successful treatment of a brain-metastasized renal cell carcinoma, in Ger Med Sci, vol. 7, 2009, pp. Doc28, DOI:10.3205/000087, PMC 2775194, PMID 19911072.
  17. ^ http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0708857 Llovet, et al., Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma, in NEJM, vol. 359, 2008, pp. 378–90.
  18. ^ Pawlik TM, Reyes DK, Cosgrove D, Kamel IR, Bhagat N, Geschwind JF, Phase II trial of sorafenib combined with concurrent transarterial chemoembolization with drug-eluting beads for hepatocellular carcinoma, in J. Clin. Oncol., vol. 29, n. 30, ottobre 2011, pp. 3960–7, DOI:10.1200/JCO.2011.37.1021, PMID 21911714.
  19. ^ "Phase 3 Trial of Nexavar in Patients With Non-Responsive Thyroid Cancer", su lifescience-online.com. URL consultato il 18 settembre 2013 (archiviato dall'url originale il 3 dicembre 2013).
  20. ^ "Addition of Sorafenib May Be Detrimental in Some Lung Cancer Patients"
  21. ^ Template:ClinicalTrialsGov
  22. ^ Dasanu CA, Alexandrescu DT, Dutcher J, Yellow skin discoloration associated with sorafenib use for treatment of metastatic renal cell carcinoma, in South. Med. J., vol. 100, n. 3, marzo 2007, pp. 328–30, DOI:10.1097/SMJ.0b013e31802f01a9, PMID 17396743.
  23. ^ Alexandrescu DT, McClure R, Farzanmehr H, Dasanu CA, Secondary erythrocytosis produced by the tyrosine kinase inhibitors sunitinib and sorafenib, in J. Clin. Oncol., vol. 26, n. 24, agosto 2008, pp. 4047–8, DOI:10.1200/JCO.2008.18.3525, PMID 18711201.

Voci correlate

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