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Trazodone

farmaco
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Il trazodone (nome commerciale Trittico in Italia, in altri paesi: Beneficat, Deprax, Desirel, Desyrel, Molipaxin, Thombran, Trazorel, Trialodine) è una sostanza psicoattiva della classe della piperazina e delle triazolopiridine, una classe chimica che ha effetti antidepressivi, ansiolitici e ipnotici[2]. Il trazodone fu sviluppato come uno degli antidepressivi di seconda generazione e appartiene agli antagonisti e inibitori della ricaptazione della serotonina (SARI).

Trazodone
Nome IUPAC
2-(3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]propil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H22ClN5O
Massa molecolare (u)371,864 g/mol
Numero CAS19794-93-5
Numero EINECS243-317-1
Codice ATCN06AX05
PubChem5533
DrugBankDBDB00656
SMILES
C1CN(CCN1CCCN2C(=O)N3C=CC=CC3=N2)C4=CC(=CC=C4)Cl
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaAntidepressivi
TeratogenicitàMedia
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
BiodisponibilitàElevata
MetabolismoEpatico
Emivita3-6 ore
Escrezione80% urinaria, 20% intestinale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossico a lungo termine irritante
attenzione
Frasi H302 - 351
Consigli P281 [1]

Viene commercializzato come farmaco in grado di fornire effetti terapeutici nella prima settimana di somministrazione. Il trazodone ha la caratteristica di non causare alcuni effetti collaterali di tipo anticolinergico (come bocca secca, stitichezza, tachicardia) ed alcuni effetti simpaticolitici (ipotensione, disfunzione sessuale come la disfunzione erettile e l'anorgasmia) in confronto alla maggior parte dei TCA e dei TeCA (antidepressivi tetraciclici). Talvolta viene usato come sedativo o come potenziante degli SSRI.

Storia

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Il trazodone è una molecola scoperta, sviluppata e sperimentata in Italia negli anni sessanta dai laboratori di ricerca Angelini come antidepressivo di seconda generazione. L'ipotesi alla base di questa ricerca è quella del "dolore mentale", che venne postulata da Bruno Silvestrini in seguito all'osservazione delle caratteristiche di alcuni pazienti, dove si osservava che la depressione maggiore era associata alla diminuita soglia del dolore.[3] Il Trazodone è stato brevettato e commercializzato in molti paesi del mondo. Alla fine del 1981 è stato approvato dalla FDA degli Stati Uniti. Chimicamente e farmacologicamente è strettamente correlato al nefazodone (Serzone). Con l'introduzione degli antidepressivi SSRI e SNRI il Trazodone non è considerato più il farmaco di prima scelta nella cura della depressione.

Indicazioni

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Usi addizionali proposti e utilizzi sotto indagine

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Potenziamento dell'effetto antidepressivo di altri farmaci

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Il Trazodone viene spesso usato in associazione con SSRI (acronimo inglese di "Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) come la fluoxetina (Prozac) ed è stato notato che aiuta nell'ansietà che può risultare all'inizio del trattamento con questo tipo di antidepressivi. Il trazodone è stato prescritto anche ai bambini come coadiuvante ad altri farmaci antidepressivi.

Farmacodinamica

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Trazodone inibisce la ricaptazione della serotonina ma possiede una affinità molto minore per il trasportatore della serotonina (SERT) rispetto ai farmaci della classe SSRI, come la fluoxetina (Prozac) e il citalopram (Seropram). Gli effetti ansiolitici e antidepressivi del trazodone possono essere dovuti agli effetti agonistici sul recettore 5-HT1A e agli effetti antagonistici sui recettori 5-HT2A e 5-HT2C.[17] Gli effetti sedativo-ipnotici possono derivare dalla sua forte attività antagonistica a livello dei recettori 5-HT2A e del recettore α1 adrenergico in aggiunta alla sua moderata attività antagonistica sul recettore H1.

Farmacocinetica

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Il trazodone viene bene assorbito dopo somministrazione orale con livelli di picco massimo che si ottengono circa 1 ora dopo l'ingestione. L'assorbimento è in vario modo dilazionato e rafforzato dal cibo. L'emivita di eliminazione media dal sangue è bifasica: l'emivita della prima fase è di 3–6 ore, e quella della seconda fase è di 5–9 ore. Il farmaco viene estesamente metabolizzato, e nel corpo umano sono stati identificati 3 o 4 metaboliti maggiori, come la mCPP[18], che potrebbero essere responsabili degli effetti collaterali del trazodone. mCCP attiva numerosi recettori della serotonina, includendo il 5ht2c. A causa della breve emivita del trazodone, se una dose viene assunta di notte la mCCP sarà presente nel corpo il giorno seguente causando sintomi come anoressia, ansietà, ipo-locomozione, cefalea e depressione. Circa il 70–75% del 14trazodone marcato con il carbonio-14 è escreto nelle urine in 72 ore.[19] Il trazodone ha un alto legame proteico.

Avvertenze

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  • Ipersensibilità al Trazodone;
  • Pericoli per i pazienti sotto i 18 di età: se combinati con altri farmaci antidepressivi può aumentare il rischio di avere pensieri suicidari fino a condurli a commettere il suicidio.[20]

Precauzioni

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Uno dei citocromi più importanti per il metabolismo del trazodone è CYP3A4 e, in misura minore, CYP2D6.[21] La fluoxetina è un potente inibitore del CYP2D6, mentre il principale metabolita della fluoxetina, la norfluoxetina, ha un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 (Hemerick A. 2002). Il trazodone viene metabolizzato dalla CYP3A4, enzima epatico.[18] L'inibizione di questo enzima da parte di varie altre sostanze può ritardare la sua degradazione, provocando alti livelli ematici di trazodone. L'enzima CYP3A4 può essere inibita da molti altri farmaci, erbe, cibi, e così via, dal momento che il trazodone può interagire con queste sostanze. Una tra le possibili interazioni con gli alimenti è quella con il succo di pompelmo. Si sconsiglia il bere succo di pompelmo nei pazienti che prendono il trazodone. Un bicchiere di succo di pompelmo non avrà quest'effetto nella maggior parte delle persone ma è dimostrato che consumarne grandi quantità (oppure berlo regolarmente) riduce la clearance del trazodone.

La possibilità del suicidio in pazienti depressi rimane alta durante il trattamento e fino a che non avviene una significativa remissione. Di conseguenza, il numero di compresse prescritte in ogni momento in qualsiasi momento dovrebbe prendere in considerazione questa possibilità, e i pazienti con idee di suicidio non dovrebbero mai avere accesso a grosse quantità di trazodone.

È stato riferito che il trazodone può causare attacchi epilettici in un piccolo numero di pazienti che li prendevano assieme ad altri farmaci antiepilettici.[22]

Anche se il trazodone non è un vero membro della classe di antidepressivi SSRI, condivide molte delle proprietà delle SSRI, specialmente la possibilità dell'insorgere di una sindrome da interruzione se l'assunzione del farmaco viene sospesa bruscamente.[23] Si deve avere molta cautela nell'interruzione della terapia, usualmente seguendo un graduale processo di lenta diminuzione della dosi in un determinato periodo di tempo.

Una persona che bruscamente interrompe l'assunzione di trazodone, anche a dosi basse di 25 mg (comune per l'utilizzo come blando induttore al sonno per persone con disordini di ansietà), può sperimentare reazioni mentali avverse come instabilità emozionale, umore depresso, e idee di suicidio. Anche se queste avvertenze possono essere incluse nel materiale stampato delle confezioni del medicinale, i medici che prescrivono il trazodone, particolarmente quelli psichiatri, possono dimenticare di istruire verbalmente il paziente su questi problemi.

Gravidanza e allattamento

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  • Gravidanza: Negli esseri umani mancano dati sufficienti. L'utilizzo dovrebbe essere giustificato dalla gravità della condizione da trattare.
  • Allattamento: Negli esseri umani mancano dati sufficienti. Inoltre il trazodone può essere riscontrato nel latte materno in concentrazione significative. Le donne non dovrebbero allattare quando assumono il trazodone.

Effetti collaterali

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Gli effetti collaterali più comuni riscontrati sono sonnolenza, nausea/vomito, cefalea e bocca secca.

Tra le reazioni avverse riportate in letteratura con una frequenza tra media e scarsa si citano:

Alterazioni comportamentali

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Sonnolenza, affaticamento, letargia, ritardo psicomotorio (riflessi rallentati), sensazione di "testa leggera", vertigini, difficoltà nella concentrazione, confusione, perdita della memoria, riso incontrollabile, diminuzione dell'impulso sessuale.

Alterazioni neurologiche

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Tremore, cefalea, atassia, emicrania, acatisia, rigidità muscolare, voce impastata, eloquio rallentato, tinnito, palinopsia[24], parestesia, formicolio delle estremità, debolezza, epilessia parziale complessa, e raramente, incapacità a parlare, rapide contrazioni muscolari (miochimie), ottundimento, distonia, euforia, e movimenti involontari.

Alterazioni del sistema nervoso autonomo

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Bocca secca o poco sensibile, visione offuscata, priapismo, diplopia, miosi dell'iride, congestione nasale, costipazione, sudorazione, ritenzione urinaria, pollachiuria e incontinenza.

Alterazioni cardiovascolari

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Ipotensione, tachicardia, palpitazioni, mancanza di fiato, apnea, sincope, aritmie, allungamento dell'intervallo P-R dell'ECG, fibrillazione atriale, bradicardia, extrasistoli ventricolari (includendo la tachicardia ventricolare), infarto miocardico e arresto cardiaco (rari).

Effetti collaterali inconsueti del trazodone

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Aritmia cardiaca

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Recenti studi clinici in pazienti con malattia cardiaca preesistente indicano che il trazodone può essere aritmogenetico in alcuni pazienti di quella popolazione di malati. Le aritmie identificate includono PVC isolate, doppiette ventricolari, e in due pazienti si verificarono episodi (da 3 a 4 battiti) di tachicardia ventricolare. Esistono anche alcuni rapporti di post-marketing di aritmie in pazienti sotto trazodone con malattie cardiache preesistenti e in alcuni pazienti che non le avevano. Fino a che i risultati dello studio prospettico non saranno disponibili, i pazienti con malattie cardiache dovrebbero essere monitorati strettamente, particolarmente per aritmie cardiache. Il trazodone non è consigliato per l'uso durante la fase iniziale di recupero dall'infarto miocardico.

Priapismo

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Raramente il trazodone è stato correlato al verificarsi di priapismo. In circa il 33% dei casi riferiti, si richiese l'intervento chirurgico, e in una porzione di questi casi, si è verificata una diminuzione della funzione erettile oppure l'impotenza.

Il priapismo è una condizione medica potenzialmente dannosa nel quale il pene eretto non ritorna allo stato di flaccidità (a dispetto dell'assenza di stimolazione sia fisica che psicologica) in circa quattro ore. Spesso è dolorosa. I pazienti di sesso maschile con erezioni prolungate o inappropriate dovrebbero immediatamente sospendere l'utilizzo del farmaco e consultare il loro medico. Se la condizione persiste per più di 4 ore, sarebbe consigliabile per il medico curante la consulta di uno specialista urologo oppure di un altro specialista appropriato per decidere la gestione del problema.

Nella donna potrebbe verificarsi una condizione di eccitazione persistente, nota in inglese come persistent genital arousal disorder.

Disturbi gastrointestinali

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Possono verificarsi nausea, vomito, diarrea, malessere gastrointestinale, anoressia, bulimia.

Fegato

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Sono stati osservati raramente casi di epatotossicità idiosincratica, possibilmente a causa della formazione di metaboliti reattivi.[25]

Alterazioni endocrine

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Diminuzione della libido, ma più raramente un aumento parossistico della libido, aumento o perdita di peso, e raramente, irregolarità mestruali, eiaculazione retrograda oppure inibizione dell'eiaculazione.

Sono stati osservati elevati livelli dell'ormone prolattina in pazienti che assumono il trazodone.[26]

Allergie e tossicità

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In seguito alla terapia con trazodone si possono verificare eritema cutaneo, irritazione alla pelle, edema, e, raramente, anemia emolitica, metaemoglobinemia, alterazioni degli enzimi epatici, ittero ostruttivo, vasculite leucocitoclastica, eruzioni di porpora maculo-papulare, foto-sensitività e febbre.

Miscellanea

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Dolorabilità delle giunture e dei muscoli, ipersalivazione, dolore al torace, ematuria, irritazione della congiuntiva oculare, miochimie.

Rischi nell'utilizzo di macchinari

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Dal momento che il trazodone può diminuire le abilità mentali e/o fisiche richieste per l'esecuzione di compiti potenzialmente pericolosi – come guidare un'automobile o macchinari – il paziente deve essere avvisato di non svolgere tali attività sotto effetto del farmaco.

Alterazioni dell'emocromo e altri test di laboratorio

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Si consiglia di eseguire analisi del sangue (emocromo) con il conteggio delle cellule del sangue e delle diverse popolazioni di globuli bianchi nei pazienti che sviluppano infiammazione alla gola, febbre, oppure altri segni di infezione o di discrasia ematica. Il trazodone andrebbe interrotto se la conta dei globuli bianchi oppure la conta assoluta dei granulociti neutrofili dovesse scendere sotto la norma.

Interazioni farmacologiche

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Il trazodone può potenziare gli effetti dell'alcool, dei barbiturici e di altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale; i pazienti dovrebbero essere avvertiti sui rischi dal momento che il trazodone in combinazione con altri depressori del SNC, può provocare una estrema stanchezza e sonnolenza.

È stato riferito l'aumento dei livelli di digossina e fenitoina nei pazienti che ricevono trazodone assieme a una di queste due terapie. Si conosce poco dell'interazione tra trazodone e gli anestetici generali; dunque, prima della chirurgia elettiva, il trazodone dovrebbe essere interrotto per quanto clinicamente possibile.

Dal momento che non è noto se può accadere un'interazione tra il trazodone e gli inibitori delle monoammino-ossidasi (IMAO), la somministrazione di trazodone dovrebbe essere iniziata molto cautamente, con un aumento graduale nella dosi se richiesto, se un IMAO viene dato in concomitanza o se è stato sospeso poco prima del previsto inizio della terapia con trazodone.

Dose

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Il trattamento dovrebbe essere iniziato a basse dosi (25–50 mg al giorno in somministrazioni separate o in una singola dose serale). Il dosaggio dovrebbe poi essere incrementato lentamente fino ad un massimo di 300 mg al giorno nei pazienti ambulatoriali e di 600 mg al giorno nei pazienti ospedalizzati. Pazienti geriatrici ed emaciati dovrebbero iniziare con 25 mg al giorno; questa dose andrà poi lentamente aumentata a 300 mg. La durata del trattamento dovrebbe essere almeno di un mese. Una dose di 50 mg è raccomandata ove trazodone venga usato come ipnotico.

Overdose

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Sintomi

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Il sovradosaggio del trazodone può causare un aumento nell'incidenza o nella gravità di uno qualsiasi degli effetti avversi, ad es. eccessiva sedazione. Nella letteratura esistono casi di morte per sovradosaggio deliberato o accidentale.[27][28] Nonostante questo, il trazodone viene spesso usato invece degli antidepressivi triciclici proprio perché molto raramente è letale in overdose. Di conseguenza è poco probabile che i pazienti depressi utilizzino con successo il trazodone per commettere suicidio.[29]

Terapia del sovradosaggio

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Non esiste antidoto specifico per il trazodone. La gestione del sovra-dosaggio dovrebbe, dunque, essere sintomatica e di sostegno morale. In caso di overdose il paziente deve essere tempestivamente portato in ospedale, occorre tenere sotto osservazione la sintomatologia e valutare varie opzioni terapeutiche. Tra questi vi sono il carbone attivo, la lavanda gastrica e la diuresi forzata, che possono essere utili nel facilitare l'eliminazione del farmaco.

Note

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  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 05.09.2013
  2. ^ (EN) Malini Haria, Andrew Fitton e Donna McTavish, Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders, in Drugs Aging, vol. 4, n. 4, 19 ottobre 2012, pp. 331–355, DOI:10.2165/00002512-199404040-00006, PMID 8019056. URL consultato il 28 novembre 2019.
  3. ^ Silvestrini B, Trazodone: from the mental pain to the "dys-stress" hypothesis of depression, in Clin Neuropharmacol, vol. 12, Suppl 1, 1989, pp. S4–10, PMID 2568177.
  4. ^ Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M, Trazodone for antidepressant-associated insomnia, in Am J Psychiatry, vol. 151, n. 7, luglio 1994, pp. 1069–72, PMID 8010365.
  5. ^ Kaynak H, Kaynak D, Gözükirmizi E, Guilleminault C, The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants, in Sleep Med., vol. 5, n. 1, gennaio 2004, pp. 15–20, DOI:10.1016/j.sleep.2003.06.006, PMID 14725822.
  6. ^ Scharf MB, Sachais BA, Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients, in J Clin Psychiatry, vol. 51, Suppl, settembre 1990, pp. 13–7, PMID 2211559.
  7. ^ Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, Dealy R, Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks, in Am J Psychiatry, vol. 144, n. 6, giugno 1987, pp. 785–7, PMID 3296792.
  8. ^ Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H, Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam, in Arch. Gen. Psychiatry, vol. 50, n. 11, novembre 1993, pp. 884–95, PMID 8215814.
  9. ^ Pope HG, Keck PE, McElroy SL, Hudson JI, A placebo-controlled study of trazodone in bulimia nervosa, in J Clin Psychopharmacol, vol. 9, n. 4, agosto 1989, pp. 254–9, DOI:10.1097/00004714-198908000-00004, PMID 2671058.
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  13. ^ Le Bon O, Murphy JR, Staner L, Hoffmann G, Kormoss N, Kentos M, Dupont P, Lion K, Pelc I, Verbanck P, Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations, in J Clin Psychopharmacol, vol. 23, n. 4, agosto 2003, pp. 377–83, DOI:10.1097/01.jcp.0000085411.08426.d3, PMID 12920414.
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