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B-cell activating factor

Il B-Cell Activating Factor o BAFF, in italiano fattore attivante i linfociti B, anche conosciuto come ligando TNF appartenente alla superfamiglia 13B, è una proteina che negli uomini è codificata dal gene TNFSF13B[1][2]. Il BAFF è anche conosciuto come uno stimolatore dei linfociti B (BLyS) e ligando espresso sui leuociti correlato con TNF- e APOL (TALL-1) e la molecola TNF simile derivata da cellule dendritiche (antigene CD257).

Struttura e funzione

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Il BAFF è una citochina che appartiene alla famiglia del (ligando) TNF. Questa citochina è un ligando per i recettori TNFRSF13B/TACI, TNFRSF17/BCMA, e TNFRSF13C/BAFF-R. Essa è espressa su cellule della linea B ed agisce come potente attivatore delle cellule B; è stato dimostrato che essa gioca un ruolo importante nella proliferazione e differenziazione delle cellule B.[3] Il BAFF è una lunga glicoproteina formata da 285 amminoacidi che subisce una glicosilazione al residuo 124. Essa è espressa come proteina trans membrana di tipo II[2] su vari tipi di cellule inclusi monociti, cellule dentritiche e cellule stromali del midollo osseo. La forma trans membrana può esser clivata dalla membrana, generando un frammento proteico solubile. La concentrazione costante di BAFF dipende dalle cellule B e anche dall’espressione dei recettori leganti il BAFF.[4]

BAFF è il ligando naturale di 3 inusuali recettori di TNF, chiamati BAFF-R, TACI (attivatore trans membrana e modulatore del calcio e legante la ciclofilina) e BCMA (antigene di maturazione dei linfociti B), che hanno diversi gradi di affinità di legame per esso. Questi recettori sono espressi principalmente sui linfociti B maturi e la loro espressione varia in rapporto alla maturazione dei linfociti B (TACI è stato trovato su substrato di cellule T e BCMA sulle plasmacellule). BAFF-R è coinvolto nella regolazione positiva dello sviluppo delle cellule B[5], TACI si lega peggio perché ha una alta affinità per una proteina similare al BAFF, chiamata APRIL (ligando inducente la proliferazione). BCMA mostra un fenotipo legante intermedio tra i due citati e lavora sia con BAFF che APRIL a vari livelli. Il segnale che arriva attraverso il recettore BAFF o BCMA stimola i linfociti B a subire la proliferazione e a contrastare l'apoptosi. Tutti questi ligandi agiscono come omotrimeri (per esempio 3 della stessa molecola) che interagiscono con i recettori omotrimerici[6] nonostante sia stato dimostrato che il BAFF sia attivo sia come etero sia come omotrimero (esso può aggregarsi in 60-mer, olignucleotidi, a seconda della struttura primaria della proteina).[7]

Interazioni

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È stato dimostrato che il BAFF interagisce con TNFRSF13B,[8][9]] TNFSF13[10] e TNFRSF17.[11][12]; l'interazione tra BAFF e il suo recettore BAFF-R attiva la cascata NF-κB classica e non. Questo è il segnale fondamentale per la formazione e il mantenimento delle cellule B, e per la loro sopravvivenza.[4]

Significato clinico

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Con effetto immunostimolante, il BAFF(BLyS, TALL-1) è necessario per il mantenimento della risposta immunitaria: livelli inadeguati di BAFF non riuscirebbero ad attivare le cellule B a produrre sufficienti immunoglobuline, causando una immunodeficienza.

BLyS umano è stato espresso e purificato in E. Coli. La proteina BLyS in batteri modificati può raggiungere anche il 50% del contenuto proteico totale dei batteri e ancora mantiene la sua attività dopo una semplice procedura di purificazione. Data la semplicità della coltura batterica, il BLyS espresso dai batteri, ridurrà drasticamente il costo del BLyS, come potenziale agente farmaceutico per l’immunodeficienza.[13]

Livelli eccessivi di BAFF causano iperproduzione di anticorpi, che possono causare malattie autoimmuni quali Lupus Eritematoso Sistemico, Artrite Reumatoide e altre patologie autoimmuni.

Belimumab (Benlysta) è un anticorpo monoclonale prodotto da Human Genome Sciences e GlaxoSmithKline con scoperte significative dovute alla Cambridge Antibody Technology, che riconosce ed inibisce l'attività biologica dello stimolatore dei linfociti B (BLys), utilizzato in trials clinici per il trattamento del LES e altre malattie autoimmuni.[14]

BAFF è stato ritrovato in biopsie di trapianto renale con reazione acute di rigetto, e correlate con la presenza di C4d.[15]

Livelli aumentati di BAFF possono attivare l'immunità delle cellule B e T allo-reattive, e possono quindi stimolare il rigetto all'allotrapianto. Bassi livelli di trascrizione di BAFF (o alti livelli di BAFF solubile) mostrano un aumentato rischio di produrre anticorpi donatore-specifici nei pazienti analizzati. Gli anticorpi donatore-specifici si legano con alta affinità all'endotelio vascolare del trapianto e attivano il complemento. Questo processo porta all'infiltrazione di neutrofili, ad emorragia e alla deposizione di fibrina con aggregazione piastrinica.[16] Le interazioni del BAFF-R marcato possono fornire nuove possibilità terapeutiche nel trapianto.

Blisibimod, un inibitore della proteina di fusione del BAFF, è in fase di sperimentazione presso Anthera Pharmaceuticals, anche soprattutto per il trattamento del Lupus eritematoso sistemico.[17]

Ulteriori studi suggeriscono che il BAFF possa essere un nuovo mediatore nelle infiammazioni correlate al cibo.[18] Gli alti livelli di BAFF in non atopici paragonati con pazienti atopici e la non correlazione tra BAFF ed IgE, suggeriscono che il BAFF possa essere particolarmente coinvolto nelle reazioni a cibo non IgE mediate.[19] BAFF è una delle citochine più importanti nella modulazione del sistema immunitario ed è collegato a livello profondo con il cibo e la nutrizione; è prodotto anche da cellule della mucosa intestinale quando il cibo reagisce con il sistema immunitario innato causando infiammazione. Infatti è stato studiato per la prima volta in pazienti con malattie infiammatorie dell'intestino.[20] Inoltre, in pazienti celiaci, i livelli di BAFF nel siero si riducono dopo dieta senza glutine.[21] La stessa riduzione può essere presente nel caso di “Sensibilità al Glutine Non Celiaca”, entità patologica di recente definita, che può provocare sintomi molto simili a quelli della celiachia, pur senza esserlo.[22] Secondo il British Medical Journal[23] potrebbe coinvolgere anche il 20% della popolazione apparentemente sana. BAFF comunica all'organismo un segnale di allarme in grado di indurre, in accordo con le teorie evoluzionistiche, l'attivazione di geni risparmiatori che facilitano la resistenza insulinica e possono contribuire a provocare diabete ed obesità.[24][25] BAFF condivide molte azioni con il PAF (Platelet Activating Factor) ed entrambi sono markers della reattività alimentare non IgE-mediata.[19]

Note

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  1. ^ Shu HB, Hu WH, Johnson H, TALL-1 is a novel member of the TNF family that is down-regulated by mitogens, in J. Leukoc. Biol., vol. 65, n. 5, maggio 1999, pp. 680–3, PMID 10331498.
  2. ^ a b Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J, BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth, in J. Exp. Med., vol. 189, n. 11, giugno 1999, pp. 1747–56, DOI:10.1084/jem.189.11.1747, PMC 2193079, PMID 10359578.
  3. ^ Entrez Gene: tumor necrosis factor (ligand) superfamily, su ncbi.nlm.nih.gov.
  4. ^ a b Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B cell numbers and the expression of BAFF receptors., in J Immunol, vol. 188, n. 1, 2012, pp. 497–503, DOI:10.4049/jimmunol.1102321, PMID 22124120.
  5. ^ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, BAFF and BAFF-R levels are associated with risk of long-term kidney graft dysfunction and development of donor-specific antibodies., in Am J Transplant, vol. 12, n. 10, 2012, pp. 2754–62, DOI:10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x, PMID 22883025.
  6. ^ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz R, Arnold E, Structural basis of BLyS receptor recognition, in Nat. Struct. Biol., vol. 9, n. 4, aprile 2002, pp. 288–92, DOI:10.1038/nsb769, PMID 11862220.
  7. ^ Daridon C, Youinou P, Pers JO, BAFF, APRIL, TWE-PRIL: who's who?, in Autoimmun Rev, vol. 7, n. 4, febbraio 2008, pp. 267–71, DOI:10.1016/j.autrev.2007.05.002, PMID 18295728.
  8. ^ Wu Y, Bressette D, Carrell JA, Kaufman T, Feng P, Taylor K, Gan Y, Cho YH, Garcia AD, Gollatz E, Dimke D, LaFleur D, Migone TS, Nardelli B, Wei P, Ruben SM, Ullrich SJ, Olsen HS, Kanakaraj P, Moore PA, Baker KP, Tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily member TACI is a high affinity receptor for TNF family members APRIL and BLyS, in J. Biol. Chem., vol. 275, n. 45, novembre 2000, pp. 35478–85, DOI:10.1074/jbc.M005224200, PMID 10956646.
  9. ^ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H, TACI is a TRAF-interacting receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved in B cell regulation, in J. Exp. Med., vol. 192, n. 1, luglio 2000, pp. 137–43, DOI:10.1084/jem.192.1.137, PMC 1887716, PMID 10880535.
  10. ^ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS, BLyS and APRIL form biologically active heterotrimers that are expressed in patients with systemic immune-based rheumatic diseases, in J. Immunol., vol. 169, n. 8, ottobre 2002, pp. 4314–21, DOI:10.4049/jimmunol.169.8.4314, PMID 12370363.
  11. ^ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G, Ligand-receptor binding revealed by the TNF family member TALL-1, in Nature, vol. 423, n. 6935, maggio 2003, pp. 49–56, DOI:10.1038/nature01543, PMID 12721620.
  12. ^ Shu HB, Johnson H, B cell maturation protein is a receptor for the tumor necrosis factor family member TALL-1, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, n. 16, agosto 2000, pp. 9156–61, DOI:10.1073/pnas.160213497, PMC 16838, PMID 10908663.
  13. ^ Tian RY, Han W, Yu Y, Chen Y, Yu GS, Yang SL, [The immunopotentiation of human B lymphocyte stimulator C-terminal peptide]., in Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai), vol. 35, n. 12, 2003, pp. 1128–32, PMID 14673506.
  14. ^ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA; for the BLISS-52 Study Group., Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial., in Lancet., vol. 377, n. 9767, febbraio 2011, pp. 721–431, DOI:10.1016/S0140-6736(10)61354-2, PMID 21296403.
  15. ^ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Elevated Pretransplantation Soluble BAFF Is Associated With an Increased Risk of Acute Antibody-Mediated Rejection., in Transplantation, vol. 96, n. 4, 2013, pp. 413–420, DOI:10.1097/TP.0b013e318298dd65, PMID 23842189.
  16. ^ Wasowska BA, Mechanisms involved in antibody- and complement-mediated allograft rejection., in Immunol Res, vol. 47, n. 1-3, 2010, pp. 25–44, DOI:10.1007/s12026-009-8136-3, PMC 2892186, PMID 20135240.
  17. ^ ClinicalTrials.gov, PEARL-SC Trial: A Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of A 623 Administration in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus., su clinicaltrials.gov, United States National Institute of Health. URL consultato il 15 luglio 2011.
  18. ^ Lied GA, Berstad A: Functional and clinical aspects of the B-cell-activating factor (BAFF): a narrative review. Scand J Immunol 2011, 73:1–7.
  19. ^ a b Piuri G, Soriano J, Speciani MC, Speciani AF: B cell activating factor (BAFF) and platelet activating factor (PAF) could both be markers of non-IgE-mediated reactions. Clin Transl Allergy 2013, 3:O5.
  20. ^ Lied GA, Lillestøl K, Valeur J, Berstad A: Intestinal B cell-activating factor: an indicator of non-IgE-mediated hypersensitivity reactions to food? Aliment Pharmacol Ther 2010, 32:66–73.
  21. ^ Fabris M, Visentini D, De Re V et al Elevated B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family in celiac didease. Scand J Gastroenterol 2007;42:1434-9.
  22. ^ Sapone A, Bai JC, Ciacci C, Dolinsek J, Green PHR, Hadjivassiliou M, Kaukinen K, Rostami K, Sanders DS, Schumann M, Ullrich R, Villalta D, Volta U, Catassi C, Fasano A: Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med 2012, 10:13.
  23. ^ Aziz I, Hadjivassiliou M, Sanders DS: Does gluten sensitivity in the absence of coeliac disease exist? BMJ 2012, 345:e7907.
  24. ^ Yu-Hee Kim, Bong-Hyuk Choi, Hyae-Gyeong Cheon and Myoung-Sool Do B cell activation factor (BAFF) is a novel adipokine that links obesity and inflammation Experimental and Molecular Medicine, Vol 41, No3, 208-216, March 2009
  25. ^ Maho Hamada, Masanori Abe, Teruki Miyake, Keitarou Kawasaki, e al B Cell-Activating Factor Controls the Production of Adipokines and Induces Insulin Resistance Obesity Volume 19, Issue 10, pages 1915–1922, October 2011.

Bibliografia

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Collegamenti esterni

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