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Sindrome di Cushing

malattia
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La sindrome di Cushing (o ipercortisolismo) è un insieme di segni e sintomi dovuti a un'esposizione prolungata al cortisolo.[2][3] Questi possono includere l'ipertensione, un'obesità addominale ma braccia e gambe sottili, smagliature rossastre, un viso rosso tondo, una massa grassa tra le spalle (il cosiddetto "gibbo di bufalo"), debolezza muscolare, osteoporosi, acne e pelle fragile che guarisce male.[4] Le donne possono avere più capelli e mestruazioni irregolari.[4] Occasionalmente si possono riscontrare anche cambiamenti di umore, mal di testa e una sensazione cronica di stanchezza.[4]

Sindrome di Cushing
Aspetto del viso di un paziente dopo tre mesi di trattamento con fluticasone per via inalatoria[1]
Specialitàendocrinologia
EziologiaProlungata esposizione al cortisolo
Incidenza mondiale2–3 casi per milione di persone per anno
Classificazione e risorse esterne (EN)
MeSHD003480
MedlinePlus000410
eMedicine117365
Sinonimi
Ipercortisolismo
Sindrome di Itsenko-Cushing
Iperadrenocorticismo
Eponimi
Harvey Williams Cushing

La sindrome di Cushing può essere causata da un eccesso di alcuni farmaci, come il cortisolo o il prednisone, o da una eccessiva produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali, talvolta in seguito a una neoplasia.[5] I casi conseguenti a un adenoma pituitario ACTH-secernente sono noti come malattia di Cushing[2] che rappresenta la seconda causa più comune della sindrome dopo i farmaci.[2] Vi sono anche diversi altri tipi di tumori che possono causare questa sindrome[2][6] e alcuni di questi sono associati a malattie ereditarie come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 e il complesso di Carney.[7] La diagnosi richiede una serie di passaggi[8]: il primo consiste nel controllare i farmaci che il paziente assume e, successivamente, misurare i livelli di cortisolo nelle urine, nella saliva o nel sangue dopo l'assunzione di desametasone.[8] Se i risultati di questo esame appaiono anormali, il cortisolo può essere misurato a tarda notte. Se anche così i livelli rimangono alti, può essere eseguito un esame del sangue per valutare i valori di ACTH al fine di determinare se l'ipofisi è coinvolta.[8]

La maggior parte dei casi può essere trattato e curato.[9] Se la causa è ascrivibile all'assunzione di determinati farmaci, questi possono essere lentamente sospesi.[10] Se invece è un tumore a causare la sindrome, esso può essere trattato con una combinazione di chirurgia, chemioterapia e/o radioterapia. Nel caso che l'ipofisi sia coinvolta, potrebbero essere necessari altri farmaci in grado di sostituire la sua funzionalità.[10] Grazie al trattamento, l'aspettativa di vita solitamente appare normale.[9] Tuttavia i pazienti nei quali la chirurgia non è in grado di rimuovere l'intero tumore si registra un aumento del rischio di un esito infausto.[11]

Ogni anno, circa due o tre persone per milione, sperimentano la sindrome.[7] Più comunemente essa interessa persone tra i 20 e i 50 anni[2] con le donne che risultano colpite tre volte più spesso rispetto agli uomini.[7] Una lieve sovrapproduzione di cortisolo senza evidenti sintomi, tuttavia, è una condizione più frequente.[12] La sindrome di Cushing fu descritta per la prima volta da Harvey Cushing nel 1932.[13] Essa può riscontrarsi anche in altri animali inclusi gatti, cani e cavalli.[14][15]

Fisiopatologia

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La ghiandola ipofisaria produce tra gli altri anche l'ormone adrenocorticotropo o ACTH. Questo ormone agisce sulla zona fascicolata della corticale del surrene ove stimola la produzione degli ormoni glucocorticoidi (il più importante è il cortisolo).

Sulla base del processo patogenetico, distinguiamo forme primarie o secondarie:

- Forme primarie: in primis, la presenza di tumori, in genere benigni, a carico dell'ipofisi, che può determinare un aumento della produzione di ACTH con conseguente iperattività della corteccia surrenale e iperincrezione di ormoni glucocorticoidi, ma anche i tumori benigni o maligni che colpiscono direttamente la corteccia surrenale o neoplasie dislocate in sedi diverse (microcitoma polmonare, tumori pancreatici, tumori della tiroide, e tantissimi altri) e capaci di produrre ACTH, finiscono col determinare un analogo aumento di secrezione di glucocorticoidi.

- Forme secondarie: di origine iatrogena, conseguenti a eccessiva e prolungata somministrazione di cortisonici.

Sono situazioni eziologiche diverse che hanno indotto a contraddistinguere due quadri:

  • malattia di Cushing, legato ad adenomi (> 1 cm) o microadenomi (<1 cm, di solito 1-2 mm);
  • sindrome di Cushing, appunto, legata a tutte le altre cause.

Sintomatologia

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Sintomi della sindrome di Cushing[16]

Il quadro sintomatologico include una svariata serie di sintomi:

Diagnosi di laboratorio e radiologica

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In ogni soggetto è presente un ritmo circadiano di produzione di ACTH e conseguente cortisolemia che massima al mattino va calando progressivamente fino alla sera per poi rialzarsi nuovamente. Nelle forme cushingoidi più gravi questa tendenza scompare e la presenza di cortisolo ematico è costantemente su valori alti. Ne consegue un aumento della eliminazione dello stesso ormone e dei suoi derivati con le urine, aumento che valutato nell'arco delle 24 ore contribuisce alla diagnosi. Molto importanti sono gli esami ematici a varie ore del giorno o i test di soppressione del cortisolo con desametasone e metirapone a basse dosi (1 mg). Quest'ultima indagine serve a diagnosticare non tanto la malattia in sé ma la causa che la determina.

Per distinguere la malattia di Cushing dalla sindrome da produzione ectopica di ACTH è importante riuscire a identificare la fonte della secrezione di ACTH. Per fare questo, dal momento che il sangue da ciascuna metà della ghiandola pituitaria drena nel rispettivo seno petroso inferiore, si ricorre alla cateterizzazione di entrambi i seni (il catetere viene inserito nelle vene femorali di destra e sinistra) e alla raccolta simultanea di campioni di sangue venoso, che aiutano a distinguere una sorgente pituitaria di ACTH, da una sorgente ectopica. Nei pazienti con sindrome da ACTH ectopico, di solito non si riscontra alcun gradiente di ACTH tra i campioni raccolti a livello del seno petroso inferiore e quelli raccolti simultaneamente nei distretti venosi periferici.

Nella malattia di Cushing il rapporto tra ACTH di un lato e del controlaterale normalmente è superiore a 1,4. In ogni caso, considerando che la secrezione di ACTH avviene in modo intermittente, è utile effettuare delle determinazioni di tale rapporto sia prima, sia a intervalli (ad es. 2, 5, 10 e 15 minuti) successivi all'iniezione endovenosa di 100 mg di CRH (ormone di rilascio della corticotropina) sintetico. Il ricorso a questo approccio diagnostico permette di distinguere con relativa facilità tra pazienti affetti da malattia di Cushing con rapporto di ACTH bilaterale del seno petroso inferiore a 1,4 e soggetti con secrezione ectopica di ACTH.

Tuttavia non vi è ancora chiaro consenso sul rapporto più corretto da utilizzare e diversi autori preferiscono utilizzare un rapporto di 2 piuttosto che uno di 1,4.[17][18][19][20] In ogni caso la cateterizzazione dei seni petrosi inferiori dovrebbe essere riservata a quei pazienti nei quali, nonostante l'esecuzione del test ad alte dosi di desametasone e il test CRH (corticotropin-releasing hormone),[21][22] permangono ancora dubbi di diagnosi differenziale.

  Lo stesso argomento in dettaglio: Radiologia dei surreni.

Contributi di diversa importanza possono dare, a seconda dei casi, gli esami ecografici e quelli radiologici, che si avvalgono della TAC, della PET, o tramite RMN (per l'indagine di microadenomi ipofisari di 1-2 mm invisibili con altre tecniche), delle arteriografie selettive (comunque rischiose).

Terapia chirurgica

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La terapia chirurgica solitamente prevede diversi passi:

Terapia farmacologica

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La terapia farmacologica è ancora nelle fasi iniziali anche perché sia la sindrome di Cushing sia la malattia di Cushing sono considerate malattie rare. Esistono però ospedali che trattano i surreni con Lysodren (Mitotane), un farmaco che ha la peculiarità di distruggere le ghiandole surrenali chimicamente, terapia utile se un intervento di surrenectomia non è possibile o se i surreni sono ricresciuti. Attualmente in Italia e in Europa è in sperimentazione un nuovo farmaco che riduce la produzione di ACTH da parte dell'ipofisi, farmaco analogo della somatostatina: pasireotide.

Note

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  1. ^ O Celik, M Niyazoglu, H Soylu e P Kadioglu, Iatrogenic Cushing's syndrome with inhaled steroid plus antidepressant drugs., in Multidisciplinary respiratory medicine, vol. 7, n. 1, 29 agosto 2012, p. 26, DOI:10.1186/2049-6958-7-26, PMC 3436715, PMID 22958272.
  2. ^ a b c d e Cushing's Syndrome, su endocrine.niddk.nih.gov, National Endocrine and Metabolic Diseases Information Service (NEMDIS), luglio 2008. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato dall'url originale il 10 febbraio 2015).
  3. ^ Pat Forbis, Stedman's medical eponyms, 2nd, Baltimore, Md., Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 167, ISBN 978-0-7817-5443-9 (archiviato l'8 settembre 2017).
  4. ^ a b c What are the symptoms of Cushing’s syndrome?, su nichd.nih.gov, 30 novembre 2012. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato il 2 aprile 2015).
  5. ^ What causes Cushing’s syndrome?, su nichd.nih.gov, 30 novembre 2012. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato il 2 aprile 2015).
  6. ^ LK Nieman e Ilias, I, Evaluation and treatment of Cushing's syndrome., in The American Journal of Medicine, vol. 118, n. 12, dicembre 2005, pp. 1340-6, DOI:10.1016/j.amjmed.2005.01.059, PMID 16378774.
  7. ^ a b c How many people are affected by or at risk for Cushing’s syndrome?, su nichd.nih.gov, 30 novembre 2012. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato il 2 aprile 2015).
  8. ^ a b c How do health care providers diagnose Cushing’s syndrome?, su nichd.nih.gov, 30 novembre 2012. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato il 2 aprile 2015).
  9. ^ a b Is there a cure for Cushing’s syndrome?, su nichd.nih.gov, 30 novembre 2012. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato il 27 marzo 2015).
  10. ^ a b What are the treatments for Cushing’s syndrome?, su nichd.nih.gov, 30 novembre 2012. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato il 2 aprile 2015).
  11. ^ D Graversen, P Vestergaard, K Stochholm, CH Gravholt e JO Jørgensen, Mortality in Cushing's syndrome: a systematic review and meta-analysis., in European Journal of Internal Medicine, vol. 23, n. 3, aprile 2012, pp. 278-82, DOI:10.1016/j.ejim.2011.10.013, PMID 22385888.
  12. ^ C Steffensen, AM Bak, KZ Rubeck e JO Jørgensen, Epidemiology of Cushing's syndrome., in Neuroendocrinology, 92 Suppl 1, 2010, pp. 1-5, DOI:10.1159/000314297, PMID 20829610.
  13. ^ Cushing Syndrome: Condition Information, su nichd.nih.gov, 30 novembre 2012. URL consultato il 16 marzo 2015 (archiviato il 2 aprile 2015).
  14. ^ Etienne Cote, Clinical Veterinary Advisor: Dogs and Cats, 3ª ed., Elsevier Health Sciences, 2014, p. 502, ISBN 978-0-323-24074-1 (archiviato l'8 settembre 2017).
  15. ^ PM McCue, Equine Cushing's disease., in The Veterinary Clinics of North America. Equine Practice, vol. 18, n. 3, dicembre 2002, pp. 533–43, viii, DOI:10.1016/s0749-0739(02)00038-x, PMID 12516933.
  16. ^ Cushing syndrome, su mayoclinic.org, Mayo Clinic, 28 marzo 2013. URL consultato il 25 maggio 2015.
  17. ^ Newell-Price J, Grossman AB, The differential diagnosis of Cushing's syndrome, in Ann. Endocrinol. (Paris), vol. 62, n. 2, 2001, pp. 173-9, PMID 11353890.
  18. ^ Utz A, Biller BM, The role of bilateral inferior petrosal sinus sampling in the diagnosis of Cushing's syndrome, in Arq Bras Endocrinol Metabol, vol. 51, n. 8, 2007, pp. 1329-38, PMID 18209871. URL consultato il 23 gennaio 2016.
  19. ^ Lad SP, Patil CG, Laws ER, Katznelson L, The role of inferior petrosal sinus sampling in the diagnostic localization of Cushing's disease, in Neurosurg Focus, vol. 23, n. 3, 2007, pp. E2, DOI:10.3171/foc.2007.23.3.3, PMID 17961020. URL consultato il 23 gennaio 2016.
  20. ^ Wind JJ, Lonser RR, Nieman LK, DeVroom HL, Chang R, Oldfield EH, The lateralization accuracy of inferior petrosal sinus sampling in 501 patients with Cushing's disease, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 98, n. 6, 2013, pp. 2285-93, DOI:10.1210/jc.2012-3943, PMC 3667263, PMID 23553862. URL consultato il 23 gennaio 2016.
  21. ^ Nieman LK, Oldfield EH, Wesley R, Chrousos GP, Loriaux DL, Cutler GB, A simplified morning ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test for the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome, in J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 77, n. 5, 1993, pp. 1308-12, DOI:10.1210/jcem.77.5.8077325, PMID 8077325. URL consultato il 24 gennaio 2016.
  22. ^ Santos S, Santos E, Gaztambide S, Salvador J, [Diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome], in Endocrinol Nutr, vol. 56, n. 2, 2009, pp. 71-84, DOI:10.1016/S1575-0922(09)70555-8, PMID 19627715. URL consultato il 24 gennaio 2016.
  23. ^ Carmine Antonio Donofrio, Marco Losa e Pietro Mortini, Safety of transsphenoidal microsurgical approach in patients with an ACTH-secreting pituitary adenoma, in Endocrine, vol. 58, n. 2, 2017 Nov, pp. 303-311, DOI:10.1007/s12020-016-1214-0, PMID 28005257.
  24. ^ Pietro Mortini, Lina Raffaella Barzaghi e Marco Losa, Microsurgical therapy of pituitary adenomas, in Endocrine, vol. 59, n. 1, Jan 2018, DOI:10.1007/s12020-017-1458-3.
  25. ^ Elena Valassi, Pietro Mortini e Anne Klibanski, Delayed remission after transsphenoidal surgery in patients with Cushing's disease, in J Clin Endocrinol Metab, vol. 95, n. 2, Feb 2010, pp. 601-10, DOI:10.1210/jc.2009-1672, PMID 20080848.

Bibliografia

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  • Michel Godfryd. Cushing (sindrome o morbo di), in Dizionario di psicologia e psichiatria. 1ª ed. Roma, Newton Compton editori (collana Il sapere - Enciclopedia tascabile Newton - Sezione di scienze umane - 18), 1994. p. 27. ISBN 88-7983-487-8. (pubblicato nel periodico settimanale "Tascabili Economici Newton" del 4 giugno 1994)

Voci correlate

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Collegamenti esterni

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