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Daunorubicina

farmaco
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La daunorubicina (chiamata anche daunomicina) è un antibiotico glicosidico appartenente alla famiglia delle antracicline isolato dai brodi di coltura di Streptomyces coeruleorubidus o Streptomyces peucetius.[1]
La molecola, strutturalmente correlata alla doxorubicina, è costituita dal daunomicinone (un aglicone tetraciclico) e dalla daunosamina (un aminocarboidrato).[2] La daunorubicina è un antibiotico antineoplastico.[3][4]

Daunorubicina
Nome IUPAC
(8S,10S)-8-acetil-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-ammino-5-idrossi-6-metil-ossan-2-il]ossi-6,8,11-triidrossi-1-metossi-9,10-diidro-7H-tetracene-5,12-dione
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC27H29NO10
Massa molecolare (u)527,52
Numero CAS20830-81-3
Numero EINECS244-069-7
Codice ATCL01DB02
PubChem30323
DrugBankDBDB00694
SMILES
CC1C(C(CC(O1)OC2CC(CC3=C(C4=C(C(=C23)O)C(=O)C5=C(C4=O)C=CC=C5OC)O)(C(=O)C)O)N)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		esclusivamente endovenosa
Dati farmacocinetici
Metabolismoepatico
Emivita26,7 ore
Escrezionebiliare e urinaria
Indicazioni di sicurezza

Meccanismo d'azione

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Il farmaco sembra agire inibendo la sintesi di DNA e di RNA DNA-dipendente intercalandosi tra le coppie di basi nucleotidiche del DNA con conseguente compromissione della doppia elica. La daunorubicina può inoltre inibire l'attività della polimerasi e influire così sulla regolazione dell'espressione genica.[5][6] Il farmaco attraverso generazione di radicali liberi è probabilmente coinvolto nel danno al DNA. Sebbene la citotossicità della daunorubicina sia massima durante la fase S (sintesi) del ciclo cellulare, non può essere considerata ciclo-specifica. La daunorobucina è anche dotata di attività antibatterica e immunosoppressiva.

Farmacocinetica

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La daunorubucina risulta essere molto irritante per i tessuti e questa sua caratteristica la rende obbligatoriamente somministrabile per via endovenosa. Il farmaco si distribuisce rapidamente e ampiamente nell'organismo e raggiunge concentrazioni elevate particolarmente in milza, reni, fegato, polmoni e cuore.[7] La daunorubucina non attraversa la barriera ematoencefalica. L'eliminazione del farmaco in forma immodificata segue un andamento bifasico: durante la fase iniziale l'emivita plasmatica è di 45 minuti mentre nella fase terminale è di 18,5 ore.[8] Il metabolita plasmatico principale è il daunorubicinolo,[9] anch'esso dotato di attività antineoplastica, che presenta un'emivita plasmatica media di 26,7 ore. La daunorubicina viene metabolizzata nel fegato ed in altri tessuti principalmente ad opera di aldo-cheto reduttasi citoplasmatiche. Un'ulteriore riduzione a livello del legame glicosidico porta alla formazione di agliconi inattivi che sono demetilati e coniugati con acido solforico e acido glucuronico da parte degli enzimi microsomiali epatici.[10][11] La daunorubicina ed i suoi metaboliti sono escreti nelle urine e nella bile.[10][12]

Tossicità

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La DL50 nel topo, dopo somministrazione endovenosa, è di 26 mg/kg.

Usi clinici

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Quando è associata ad altri farmaci antineoplastici la daunorubicina si è dimostrata efficace nell'induzione di remissioni in molte forme di leucemia[13] ed in particolare nelle forme acute di leucemia linfoblastica (con vincristina e prednisone o prednisolone)[14][15] e non linfoblastica (con citarabina e tioguanina).[16][17][18] La daunorubicina è impiegata inoltre nel trattamento di neuroblastomi.

Effetti collaterali

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In particolar modo all'inizio della terapia la daunorubicina può causare nausea, vomito, febbre, convulsioni, aritmie cardiache,[19] depressione del tratto ST dell'ECG,[20] edema polmonare a volte letale. Si può osservare flebite nel sito di iniezione o necrosi in caso di infiltrazione tissutale accidentale. Durante la terapia possono comparire depressione midollare (con leucopenia e trombocitopenia), stomatite che può evolvere fino a vere e proprie ulcerazione del cavo orale, anoressia, enterocoliti emorragiche, dolore addominale, rash cutanei, alopecia reversibile (nell'80% dei pazienti), danno tubulare renale, ematuria. Se si supera la dose totale di 550 mg/m2 può insorgere insufficienza cardiaca congestizia anche 1-6 mesi dopo la sospensione del trattamento.[21][22]
La daunorubicina è teratogena, mutagena e cancerogena.[23][24]

Controindicazioni e precauzioni d'uso

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La depressione midollare causata dal farmaco può portare ad un aumentato rischio di infezioni e di complicazioni emorragiche potenzialmente letali. Si richiede quindi un monitoraggio frequente dei parametri ematologici.[25] Il trattamento di una grave depressione midollare comprende una terapia di sostegno, antibiotici per il trattamento delle infezioni e trasfusioni di sangue. La cardiomiopatia indotta da dosi elevate di daunorubicina può essere irreversibile o letale ma, se diagnosticata precocemente, si possono ottenere dei buoni risultati con glicosidi cardioattivi, diuretici, regime dietetico iposodico e riposo. Una cardiopatia preesistente o il trattamento concomitante con ciclofosfamide o altri farmaci antineoplastici come la dacarbazina, la doxorubicina o la mitomicina possono aumentare il rischio di cardiotossicità. L'insufficienza epatica o renale comporta un aumentato rischio di tossicità del farmaco. La daunorubicina può impartire una colorazione rossa alle urine per 1-2 giorni. Durante trattamento con daunorubicina, le donne in età fertile dovrebbero essere avvertite di evitare la gravidanza a causa dei potenziali effetti tossici sul feto.

Dosi terapeutiche

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La daunorubicina deve essere prima diluita in soluzione di sodio cloruro 0,9% o di glucosio 5% e quindi viene somministrata per infusione endovenosa rapida. Il dosaggio del farmaco è espresso in termini di daunorubicina base ed è variabile a seconda della risposta clinica ed ematologica del paziente. Nell'adulto la dose media varia da 30 a 60 mg/m2/die per 3-5 giorni successivi. La dose totale non deve superare i 500 mg/m2 e il ciclo di terapia può essere ripetuto dopo 3-6 settimane. Quando la daunorubicina viene somministrata in combinazione con altri antineoplastici, la dose è generalmente compresa tra 30 e 45 mg/m2/die per 2 giorni successivi. Il farmaco non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea in quanto può determinare estese necrosi dei tessuti. Similmente non deve essere somministrata per via intratecale potendo determinare un danno esteso al sistema nervoso e condurre alla morte.[26]

Incompatibilità chimico-fisiche

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Quando la soluzione di daunorubicina viene miscelata con soluzioni di eparina sodica o di desametasone sodio fosfato si forma precipitato. La daunorobucina cloridrato risulta incompatibile con alluminio: la soluzione del farmaco, a contatto con le parti in alluminio di un ago o di un set perfusionale, diventa rossastra.

Stabilità e conservazione

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La polvere di daunorobucina deve essere conservata a 15-25 °C in recipienti ben chiusi, al riparo dalla luce. La soluzione di daunorubicina in acqua sterile per uso iniettivo deve essere protetta dalla luce. Tale soluzione è stabile per 24 ore a temperatura ambiente o per 48 ore a 2-8 °C. La soluzione di daunorubicina è instabile in soluzioni alcaline (pH > 8). Con la decomposizione il colore della soluzione vira da rosso a blu-porpora.

Storia

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  Lo stesso argomento in dettaglio: Storia della chemioterapia antineoplastica.

Negli anni cinquanta del XX secolo la società italiana Farmitalia Research Laboratories iniziò a cercare composti tumorali a partire da microbi presenti nel terreno. Fu isolato un nuovo ceppo di Streptomyces peucetius partendo da un campione di terreno preso dalla zona attorno al Castel del Monte, da questo batterio che produce un pigmento rosso fu ottenuto un antibiotico che risultò essere efficace contro i tumori nei topi. Questo composto fu scoperto contemporaneamente da dei ricercatori francesi. I due gruppi di ricercatori chiamarono il composto Daunorubicina, dall'unione delle parole "Dauni" (popolo pre romano che abitava quella zona) e "rubino" a causa del colore.[27] I trial clinici iniziarono negli anni sessanta e il farmaco si rivelò efficace nel trattamento di leucemia acuta e linfoma però si vide anche che poteva provocare una tossicità cardiaca fatale.[28]

Note

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  1. ^ Silvestrini R, Dimarco A, Dimarco S, Dasdia T, [Action of Daunomycin on the metabolism of Nucleic acids of normal and neoplastic cells cultured in vitro], in Tumori, vol. 49, 1963, pp. 399–411, PMID 14148536.
  2. ^ Iwamoto RH, Lim P, Bhacca NS, The structure of daunomycin, in Tetrahedron Lett., n. 36, luglio 1968, pp. 3891–4, PMID 5666410.
  3. ^ Dimarco A, Gaetani M, Dorigotti L, Soldati M, Bellini O, Daunomycin: a new antibioticwith antitumor activity, in Cancer Chemother Rep, vol. 38, maggio 1964, pp. 31–8, PMID 14167466.
  4. ^ Acton EM, Fujiwara AN, Henry DW, Total synthesis of the antitumor antibiotic danuorubicin. Coupling of the sugar and aglycone, in J. Med. Chem., vol. 17, n. 6, giugno 1974, pp. 659–60, PMID 4829947.
  5. ^ Robustelli della Cuna G, Pollini G, Bisldi GP, [Chromosome damage by daunomycin. In vivo evaluation of the damaging dose-effect ratio], in Haematologica, vol. 54, n. 7, 1969, pp. 483–92, PMID 4986883.
  6. ^ Fornari FA, Randolph JK, Yalowich JC, Ritke MK, Gewirtz DA, Interference by doxorubicin with DNA unwinding in MCF-7 breast tumor cells, in Mol. Pharmacol., vol. 45, n. 4, aprile 1994, pp. 649–56, PMID 8183243.
  7. ^ Trillet V, Lakhal M, Lang J, et al., Cellular pharmacokinetics of daunorubicin: uptake by leukaemic cells in vivo and fate, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 29, n. 1, 1985, pp. 127–9, PMID 4054202.
  8. ^ Balis FM, Holcenberg JS, Bleyer WA, Clinical pharmacokinetics of commonly used anticancer drugs, in Clin Pharmacokinet, vol. 8, n. 3, 1983, pp. 202–32, PMID 6189661.
  9. ^ Bachur NR, Gee M, Daunorubicin metabolism by rat tissue preparations, in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 177, n. 3, giugno 1971, pp. 567–72, PMID 4398190.
  10. ^ a b Alberts DS, Bachur NR, Holtzman JL, The pharmacokinetics of daunomycin in man, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 12, n. 1, 1971, pp. 96–104, PMID 5541137.
  11. ^ Di Marco A, Boretti G, Rusconi A, [Metabolic transformation of daunomycin by tissue extracts], in Farmaco Sci, vol. 22, n. 7, luglio 1967, pp. 535–42, PMID 6070994.
  12. ^ Rusconi A, Di Fronzo G, Di Marco A, Distribution of tritiated daunomycin (NSC-82151) in normal rats, in Cancer Chemother Rep, vol. 52, n. 3, aprile 1968, pp. 331–5, PMID 5670717.
  13. ^ Bloomfield CD, Brunning RD, Kennedy BJ, Daunorubicin-prednisone treatment of erythroleukemia, in Ann. Intern. Med., vol. 81, n. 6, dicembre 1974, pp. 746–50, PMID 4530645.
  14. ^ Esposito S, Chériè Lignière EL, Robustelli della Cuna G, Bonfatti A, [Studies of leukemia therapy with daunomycin], in Haematologica, vol. 52, n. 12, 1967, pp. 959–98, PMID 4974263.
  15. ^ Souhami RL, Prankerd TA, Daunorubicin in acute leukaemia, in Postgrad Med J, vol. 46, n. 535, maggio 1970, pp. 272–5, PMC 2467022, PMID 5270679.
  16. ^ Bornstein RS, Theologides A, Kennedy BJ, Daunorubicine in acute myelogenous leukemia in adults, in JAMA, vol. 207, n. 7, febbraio 1969, pp. 1301–6, PMID 5250070.
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  18. ^ Venditti JM, Abbott BJ, Dimarco A, Goldin A, Effectiveness of daunomycin (NSC-82151) against experimental tumors, in Cancer Chemother Rep, vol. 50, n. 9, dicembre 1966, pp. 659–65, PMID 6010167.
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  20. ^ Avramović D, Stefanović S, Konecni J, Kovacević M, Ristić M, [Electrocardiographic changes in patients with acute leukoses treated with rubidomycin or adriamycin at the Internal Clinic A], in Bilt Hematol Transfuz, vol. 4, n. 1-2, 1976, pp. 105–8, PMID 942366.
  21. ^ Marmont AM, Damasio E, Rossi F, Cardiac toxicity of daunorubicin, in Lancet, vol. 1, n. 7599, aprile 1969, pp. 837–8, PMID 4180386.
  22. ^ Bonadonna G, Monfardini S, Cardiac toxicity of daunorubicin, in Lancet, vol. 1, n. 7599, aprile 1969, p. 837, PMID 4180385.
  23. ^ Serpick AA, Henderson ES, Observations on toxicity and clinical trials with daunomycin, in Pathol Biol, vol. 15, n. 19, ottobre 1967, pp. 909–12, PMID 4967536.
  24. ^ Maral RJ, Jouanne M, Toxicology of daunorubicin in animals and man, in Cancer Treat Rep, 65 Suppl 4, 1981, pp. 9–18, PMID 6809317.
  25. ^ Marinone G, Robustelli della Cuna G, Marini G, [Cytologic and cytogenetic studies on the experimental medullary lesions of daunomycin], in Haematologica, vol. 52, n. 7, 1967, pp. 503–30, PMID 4971831.
  26. ^ Mortensen ME, Cecalupo AJ, Lo WD, Egorin MJ, Batley R, Inadvertent intrathecal injection of daunorubicin with fatal outcome, in Med. Pediatr. Oncol., vol. 20, n. 3, 1992, pp. 249–53, PMID 1574039.
  27. ^ Weiss RB, The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?, in Seminars in Oncology, vol. 19, n. 6, dicembre 1992, pp. 670–86, PMID 1462166.
  28. ^ Tan C, Tasaka H, Yu KP, Murphy ML, Karnofsky DA, <333::AID-CNCR2820200302>3.0.CO;2-K Daunomycin, an antitumor antibiotic, in the treatment of neoplastic disease. Clinical evaluation with special reference to childhood leukemia, in Cancer, vol. 20, n. 3, marzo 1967, pp. 333–53, DOI:10.1002/1097-0142(1967)20:3<333::AID-CNCR2820200302>3.0.CO;2-K, PMID 4290058.

Bibliografia

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